Association entre la dose de Colistin et les résultats microbiologiques chez les patients atteints d’une bactérie gram-négative multirésistante

Contexte La colistine est de plus en plus utilisée pour le traitement des infections gram-négatives multirésistantes. Cependant, la posologie de colistine varie considérablement et le régime optimal est inconnu. Le but de cette étude était de déterminer si le dosage de colistine était en corrélation avec les résultats des patients. L’objectif principal était de déterminer si la dose de colistine mg de l’activité base de colistine / kg / jour prédit indépendamment le succès microbiologique du jour. Les objectifs secondaires comprenaient l’évaluation d’une association entre la dose de colistine et la mortalité par jour, Soixante-seize patients ont été inclus dans l’analyse, les patients obtenant un taux de réussite microbiologique de 10 jours. La dose médiane de colistine était significativement plus élevée chez les patients ayant obtenu un succès microbiologique par rapport à mg / kg / jour; P = Après ajustement de la gravité initiale de la maladie et de l’utilisation concomitante de tigécyline, une dose plus élevée de colistine est corrélée de manière indépendante avec le taux de probabilité corrigé microbiologique par mg / kg / jour =; % Intervalle de confiance, -; P = La dose médiane de colistine était également significativement plus élevée chez les survivants à la journée vs mg / kg / jour; P = Cependant, aucune différence n’a été observée dans la dose de colistine lorsqu’on compare les survivants et les non-survivants au jour A une dose de colistine significativement plus élevée a été administrée aux patients ayant développé une IRA pendant le traitement vs mg / kg / jour; P & lt; Conclusions Une dose plus élevée de colistine a prédit de manière indépendante le succès microbiologique, ce qui peut expliquer en partie l’association similaire avec la mortalité journalière. Cependant, des doses plus élevées de colistine peuvent également précipiter une détérioration de la fonction rénale

colistine, gram-négatif, hépatite C, bactériémie

INTRODUCTION

Les bactéries à Gram négatif GNB sont la cause la plus fréquente d’infections nosocomiales Les septicémies associées au GNB sont associées à une morbidité et une mortalité significatives L’administration opportune d’antibiotiques appropriés est primordiale dans le traitement du sepsis L’augmentation des taux de résistance chez le GNB présente des défis thérapeutiques importants pour les cliniciens En particulier, la prolifération des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes a entraîné une reprise de l’utilisation de la colistine systémique.Colistine est un antibiotique bactéricide découvert et utilisé il y a environ quelques années. Les effets, y compris la néphrotoxicité et la neurotoxicité, ont limité son utilisation En raison de l’approbation précoce de la colistine et de son expérience clinique minime, on sait peu de choses sur la meilleure façon d’utiliser ce médicament . impératif d’optimiser son dosage pour maximiser l’effet et diminuer l’émergence Cependant, le regain d’intérêt pour l’utilisation de la colistine a permis de mieux comprendre sa pharmacocinétique pharmacocinétique et son dosage. Une récente petite étude chez des patients gravement malades a démontré que La concentration plasmatique maximale de colistine à l’état d’équilibre, dosée selon les recommandations des notices, était de mg / L , ce qui est légèrement supérieur au seuil de sensibilité de mg / L pour Pseudomonas aeruginosa et Acintobacter baumannii établi par le CLSI. À la lumière d’une cible de pharmacodynamie PD qui repose sur la maximisation des concentrations plasmatiques maximales, le schéma posologique actuel de la colistine peut être inadéquat De plus, la notice actuelle de la colistine suggère des réductions drastiques de dose pour la rénale. insuffisance , qui peut être au-delà de ce qui est nécessaire À la lumière du rôle crucial de la colistine comme l’une des options de dernière ligne pour le traitement des organismes multirésistants, et des suggestions de la littérature récente que les recommandations de dosage actuelles peuvent être insuffisantes pour fournir une activité optimale, d’autres études sur L’administration de colistine est justifiée À ce titre, cette étude visait à déterminer s’il existait une association entre la dose de colistine et le taux d’éradication microbiologique chez les patients atteints de bactériémies à Gram négatif résistantes aux carbapénèmes.

Méthodes

Une étude de cohorte rétrospective a été réalisée sur tous les patients d’un grand centre médical universitaire de soins tertiaires qui ont reçu de la colistine par voie intraveineuse pendant au moins heures pour le traitement d’une infection sanguine gram-négative résistante au carbapénème. une hémoculture positive pour un GNB résistant au carbapénème ayant reçu de la colistine en tant que patient hospitalisé. Les patients étaient exclus s’ils avaient moins de cinq ans et avaient reçu de la colistine pour & lt; De plus, seul le premier épisode bactériémique répondant à tous les critères d’inclusion et d’exclusion a été inclus. Cette étude a été approuvée par un comité d’examen institutionnel localL’objectif principal était de déterminer si la dose de colistine mg / kg / jour prédit indépendamment les résultats microbiologiques au jour du traitement La dose de colistine rapportée dans ce manuscrit est mg d’activité de colistine CBA Aux Etats-Unis, la colistine est disponible sous forme de colistiméthate pour injection de Coly-Mycin M, qui est un promédicament hydrolysé in vivo en la forme active, Le flacon colistin de colistiméthate pour injection contient mg ​​CBA Internationalement, mg CBA équivaut à un million d’unités internationales IU Colistin dosage était basé sur des normes institutionnelles qui correspondaient à des recommandations d’insertion de paquet à la fois pour le dosage et les ajustements de la fonction rénale; Le poids utilisé dans toutes les analyses de résultats était le poids corporel DBW en kilogrammes kg DBW était défini comme le poids corporel idéal du patient IBW, ou si le poids corporel réel du patient ABW était de% ou plus de leurs IBW, la formule suivante a été utilisée pour calculer le poids corporel: DBW = IBW ABW – IBW Le succès microbiologique a été défini comme l’éradication de l’organisme causal original des hémocultures subséquentes par jour de traitement, alors que l’échec microbiologique a été défini comme En l’absence d’hémocultures de suivi, l’éradication de l’organisme causal était présumée sur la base d’une amélioration clinique documentée. L’amélioration clinique était définie par un nombre de globules blancs inférieur à celui des cellules. / mm sans fièvre documentée pendant au moins heures. Les objectifs secondaires incluaient l’évaluation des effets de la colist ose sur la mortalité par jour, la mortalité par jour et l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë L’IRA AKI a été définie en termes de risque, de lésion et d’échec selon les risques, les lésions, l’insuffisance, la perte de fonction rénale et l’insuffisance terminale. Les patients atteints d’une maladie rénale terminale de base ont été exclus de l’analyse AKI. Données recueillies sur le dossier médical de chaque patient: données démographiques âge, sexe, taille, poids, composants de la bactériémie de Pitt score PBS , composantes de l’indice de comorbidité Charlson , données de culture, source d’infection documentée dans le dossier médical par les médecins traitants, dose quotidienne de colistine, durée de séjour jusqu’au début de la colistine, dose et durée du traitement antibiotique concomitant, Moment de l’antibiothérapie, de la température quotidienne et du nombre de globules blancs, et de la mortalité La fonction rénale a été évaluée au début et à la fin du traitement par la colistine en documentant la créatininémie et l’utilisation de la thérapie de remplacement rénal Les patients ont été divisés en groupes selon qu’ils ont atteint un succès microbiologique le jour de la thérapie de la colistine

Méthodes microbiologiques

BacTAlert, bioMerieux, Durham, NC Des tests de sensibilité aux antimicrobiens ont été effectués avec des instruments Vitek bioMerieux. Le cas échéant, des tests de sensibilité aux antimicrobiens spéciaux pour la colistine ont été réalisés. a été réalisée en utilisant la méthode du test E Les critères d’interprétation de la colistine ont été extrapolés à partir de données sur son activité in vitro contre A baumannii et P aeruginosa, comme décrit par le CLSI

Statistiques

Les données catégoriques ont été analysées en utilisant soit le test exact de Fisher soit le test,, et les données continues ont été analysées en utilisant le test U de Mann-Whitney. Le test U de Mann-Whitney a été choisi comme mesure conservatrice en raison des difficultés de détermination de la normalité. ensemble de données Tous les tests de signification ont été terminés et P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif. L’objectif principal de l’étude a été évalué en utilisant une régression logistique multivariée pour évaluer les facteurs prédictifs indépendants du succès microbiologique. Différences caractéristiques de base répondant aux critères statistiques P & lt; sur l’analyse univariée avec la plausibilité biologique pour affecter le succès microbiologique ont été analysés en utilisant un modèle de régression logistique multivariée Le test Hosmer-Lemeshow a été utilisé pour tester la puissance du modèle Une courbe ROC caractéristique du récepteur a été construite pour évaluer la précision prédictive de la dose de colistine pour le succès microbiologique diurne Le seuil optimal de dose a été déterminé par le point sur la courbe ROC avec la meilleure sensibilité et spécificité pour prédire la réussite microbiologique. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version SPSS pour Windows Chicago, IL ou intervalle interquartile médian [IQR] en format tabulaire sauf indication contraire

RÉSULTATS

Cent trente-sept patients adultes ont satisfait à nos critères de dépistage électroniques initiaux: bactériémies gram-négatives monomicrobiennes résistantes au carbapénème et colistine reçue pendant leur séjour. Parmi ces patients, un total de patients répondait aux critères d’inclusion pour l’étude, et les patients étaient exclus car ils n’a pas reçu de colistine par voie intraveineuse pendant ≥ heures. Parmi les patients,% étaient gravement malades et recevaient des soins dans une unité de soins intensifs. Dans l’ensemble, les patients obtenaient un succès microbiologique le jour du traitement par colistine. les autres patients n’avaient pas de cultures répétées et ont été jugés sur la base de critères cliniques. Les caractéristiques des patients au premier jour du traitement par colistine ont été évaluées en comparant les patients ayant obtenu un succès microbiologique n = et ceux présentant un échec microbiologique au jour n =; Tableau Dans l’ensemble, il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes en termes de sexe, âge, DBW, et CCI Sur l’analyse univariée, le PBS médian était significativement plus élevé dans le groupe d’échec microbiologique vs; P =

Tableau Caractéristiques de base du patient et de la bactériémie chez les patients traités avec la colistine pour une infection bactérienne Gram-négative résistante au carbapénème ayant atteint un succès microbiologique vs échec au jour Caractéristique Succès microbiologique au jour n = échec microbiologique au jour n = P Sexe, homme Âge, années – – DBW, kg – – IMC, kg / m – – Score de bactériémie de Pitt – – Sérum créatinine, mg / dL – – Indice de comorbidité de Charlson – – Durée d’hospitalisation avant hémoculture positive, jours – – Jours d’hémoculture indicatrice à première dose de la colistine – – Agent pathogène responsable P aeruginosa A baumannii K pneumoniae Source de l’infectiona Cathéter-connexes Cathéter enlèvement / / Abdominale Respiratoire Peau / tissu mou Génito-urinaire Endovasculaire Isolats avec colistine MIC ≤ mg / dL / / Colist en dose de CBA en mg / kg / jour DBW – – Succès microbiologique caractéristique au jour n = Défaillance microbiologique au jour n = P Sexe, âge masculin, années – – DBW, kg – – IMC, kg / m – – Score de bactériémie de Pitt – – Sérum créatinine, mg / dL – – Indice de comorbidité de Charlson – – Durée de l’hospitalisation avant hémoculture positive, jours – – Jours de l’hémoculture indicatrice à la première dose de colistine – – Pathogène responsable P aeruginosa A baumannii K pneumoniae Source d’infection Elimination du cathéter liée au cathéter / / Abdominale Respiratoire Peau / tissu mou Génito-urinaire Endovasculaire Isolements avec la colistine CMI ≤ mg / dL / / Dose de colistine en CBA en mg / kg / jour DBW – – Données continues présentées comme intervalle interquartile médian et données nominales comme n % Comparaison des valeurs P pour cont données inutilisées en utilisant le test U de Mann-Whitney et soit le test exact de Fisher, soit le test de categ pour les variables catégorielles; les abréviations: IMC, indice de masse corporelle; ABC, activité de base de colistine; DBW, poids corporel de dosage; CMI, concentration inhibitrice minimale a Un patient dans un groupe de succès microbiologique avec des sources possibles pour l’infection sanguine; La distribution la plus répandue parmi les pathogènes infectants et la source d’infection n’était pas significativement différente entre les groupes Tableau La source d’infection la plus fréquente était liée aux cathéters, les taux d’élimination des cathéters approchant ou atteignant% dans chaque groupe La sensibilité à la colistine a été réalisée sur des isolats de patients% avec% GNB démontrant une concentration minimale inhibitrice de colistine MIC ≤ mg / L La colistine médiane MIC dans les deux groupes était mg / LMD colistine dose en mg / kg / jour était significativement plus élevée dans la journée microbiologique groupe de succès que dans le groupe d’échec microbiologique mg / kg / jour contre mg / kg / jour, respectivement; P =; Tableau L’aire sous la courbe ROC était l’intervalle de confiance en% [IC], -; P =, suggérant que la dose de colistine est un bon prédicteur du succès microbiologique du jour Figure Le seuil de dose optimal basé sur la courbe ROC était de mg / kg / jour de colistine, avec une sensibilité de% et une spécificité de%. les deux groupes de réussite et d’échec microbiologique% vs%; P = Tigécycline, aminoglycoside et carbapénème ont été utilisés en%,% et%, respectivement, chez les patients ayant obtenu un succès microbiologique. %, et% de patients, respectivement Numériquement, plus de patients recevaient tigecycline concomitantly avec colistin dans le groupe d’échec microbiologique comparé au groupe de réussite microbiologique, bien que cette différence n’atteigne pas la signification statistique P =

Figure Vue grandDownload slideCourbe courbe: Dose de colistine et succès microbiologique du jour Doses de colistine sélectionnées et sensibilité et sélectivité correspondantes pour prédire le succès microbiologique Seuil optimal basé sur la distance la plus proche du point idéal% sensibilité et spécificité = mg CBA / kg / jourFigure : Dose de colistine et succès microbiologique diurne Doses de colistine sélectionnées et sensibilité et sélectivité correspondantes pour prédire le succès microbiologique. Seuil optimal basé sur la distance la plus proche du point idéal% sensibilité et spécificité = mg CBA / kg / jourUn modèle de régression logistique multivariée du succès microbiologique , qui incorporait la dose de colistine en mg / kg / jour, le STP et le traitement concomitant par la tigécycline, a été utilisé pour ajuster les différences de base entre les deux groupes. échec

Tableau Analyse de régression logistique multivariée des facteurs de risque indépendants associés à la réussite microbiologique diurne chez les patients traités avec la colistine pour une bactériémies résistantes aux carbapénèmes Variables ajustées OR% CI P Dose de colistine en mg / kg / jour DBW – Score de bactériémie de Pitt – Concomitant tigécycline – Variables ajustées OR% CI P Dose de colistine en mg / kg / jour DBW – Score de bactériémie de Pitt – Tigécycline concomitante – Tous les facteurs entrés dans le modèle de régression logistique multivariée sont présentés Test d’ajustement Hosmer-Lemeshow, χ =; P = Abréviations: IC, intervalle de confiance; DBW, poids corporel de dosage; OR, odds ratioView Large En ce qui concerne les mesures de résultats secondaires, les analyses univariées ont révélé une dose de colistine significativement plus élevée chez les patients ayant survécu aux jours mg / kg / jour vs mg / kg / jour; P =, mais pas de différence significative de la dose de colistine chez les patients ayant survécu aux jours mg / kg / jour vs mg / kg / jour; P = Dans notre étude, les patients% ont eu un certain degré d’IRA; selon les critères RIFLE En termes de critères d’innocuité, l’apparition d’un risque, d’une lésion ou d’un échec était associée à une dose plus élevée de colistine mg / kg / jour vs mg / kg / jour; P & lt; La dose de colistine n’était pas significativement différente parmi les catégories d’IRA

DISCUSSION

L’association entre des doses plus élevées de colistine et des résultats cliniques améliorés correspond aux données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques recueillies par des études récentes. Garonzik et al ont mené une étude pharmacocinétique de la colistine chez des patients gravement malades. Les résultats ont indiqué qu’environ% de seulement environ% des patients ont atteint des concentrations de colistine à l’état d’équilibre et gt; mg / L D’après la modélisation pharmacocinétique, les auteurs ont conclu qu’une dose d’attaque basée sur la concentration cible de colistine à l’état d’équilibre et une dose d’entretien basée sur la fonction rénale et la concentration cible devraient être utilisées. De même, Plachouras et ses collaborateurs , en utilisant une analyse pharmacocinétique de population, ont recommandé une dose de charge de mg d’ABC suivie d’une dose d’entretien de mg deux fois par jour pour atteindre les concentrations sériques cibles. ensemble, ces études PK et PD récentes ont révélé un besoin de doses plus élevées de colistine pour maximiser l’efficacité. La présente étude fournit d’autres preuves cliniques que des doses plus élevées de colistine peuvent être associées à de meilleurs résultats. tempéré avec la même possibilité d’aggravation de la fonction rénale associée wi Les résultats de cette étude font écho aux résultats d’autres études récentes Pogue et ses collaborateurs , dans une étude rétrospective, ont montré que le pourcentage de patients traités par néphrotoxicité était plus élevé que la dose de colistine. les patients qui ont reçu la colistine ont développé soit un risque d’IRA%, soit un pourcentage de blessure, soit un échec% comme défini par les critères RIFLE En analyse multivariée, ils ont trouvé que la dose de colistine de & gt; mg / kg / jour d’IBW était indépendamment prédictif du développement de l’insuffisance rénale De même, DeRyke et al évaluaient la néphrotoxicité associée à la colistine en termes de poids corporel réel et idéal chez les patients. Les patients présentant une néphrotoxicité recevaient une dose quotidienne significativement plus élevée. de IBW mg / kg par rapport à mg / kg; P = Cette étude a plusieurs limites En raison de la nature rétrospective de l’étude, il existe des lacunes inhérentes, y compris la confusion par indication et les écarts de base entre les groupes qui pourraient ne pas avoir été pris en compte dans les analyses. Ainsi, il est concevable que les patients ayant reçu une dose plus faible de colistine aient une fonction rénale plus mauvaise, et donc plus susceptibles d’avoir de moins bons résultats en raison de la sévérité sous-jacente de la maladie. En outre, le résultat principal du succès microbiologique devrait être moins facilement confondu avec d’autres facteurs de base Le succès microbiologique a été utilisé comme résultat principal en raison de la conception rétrospective de cette étude et du fait que les données étaient toujours disponibles pour la plupart des pati En outre, les patients qui développent une bactériémie Gram négatif résistante au carbapénème sont généralement gravement malades ou immunocompromis ; par conséquent, d’autres résultats, tels que la mortalité et la durée du séjour, peuvent être gravement déconcertés par la maladie de base du patient. La conception de l’étude excluait les patients ayant reçu la colistine pour & lt; Cependant, il serait difficile de déterminer les effets de la colistine sur les résultats microbiologiques si le traitement a été utilisé pendant une période plus courte et si des critères d’inclusion similaires ont été utilisés dans d’autres études . En outre, le délai moyen de traitement par la colistine à partir du moment où la culture indicatrice a été établie était d’environ jours. On ne sait pas si ces résultats seraient applicables si une thérapie empirique adéquate était fournie plus tôt. Enfin, notre analyse de la néphrotoxicité était incomplète. En outre, la conception de l’étude n’a pas permis une évaluation précise de la progression ou du rétablissement de la lésion rénale. En conclusion, les résultats de l’étude indiquent que la colistine est plus élevée que la néphrotoxine. dose en mg / kg / jour prédit indépendamment le succès microbiologique au jour du traitement par la colistine Patients qui ont survécu à la journée ont reçu des doses de colistine significativement plus élevées, mais les doses n’étaient pas significativement différentes chez les patients qui étaient vivants en quelques jours comparés à ceux qui étaient décédés en quelques jours. régime de dosage de la colistine idéal pour optimiser l’efficacité et minimiser la toxicité

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués