DALI: Définition des taux d’antibiotiques chez les patients en unité de soins intensifs: les doses d’antibiotiques β-lactamines sont-elles suffisantes pour les patients gravement malades

Contexte La morbidité et la mortalité des patients gravement malades atteints d’infections restent un problème de santé global Nous avons cherché à déterminer si l’administration d’antibiotiques β-lactamines chez des patients gravement malades atteignait des concentrations associées à une activité maximale et si les concentrations d’antibiotiques affectaient les résultats du patient. étude de la prévalence comprenant des antibiotiques β-lactamiques Deux échantillons de sang ont été prélevés chez chaque patient pendant un seul intervalle de dosage Les cibles pharmacocinétiques / pharmacodynamiques primaires étaient des concentrations d’antibiotiques libres supérieures à la concentration minimale inhibitrice MIC du pathogène à la fois% F et T % f CMI de l’intervalle de dosage Nous avons utilisé une régression logistique asymétrique pour décrire l’effet de l’exposition aux antibiotiques sur les résultats des patients. Résultats Nous avons inclus les patients évaluables dans les hôpitaux L’âge médian était intervalle interquartile [IQR], – années, la physiologie aiguë et chronique Le score d’évaluation de santé II était IQR, -, et% de patients étaient de sexe masculin Parmi les patients traités pour infection,% n’atteignaient pas% f T & C; et ces patients étaient% moins susceptibles d’avoir un résultat clinique positif [OR], ; P = Le résultat clinique positif était associé à une augmentation de% f T & C et de% f T & CtM ratios OR, et, respectivement; P & lt; , avec une interaction significative avec l’état de gravité de la maladieConclusions Les patients gravement malades infectés peuvent avoir des résultats indésirables à la suite de l’exposition inadeqaute antibiotique; un changement de paradigme vers un dosage antibiotique plus personnalisé peut être nécessaire pour améliorer les résultats pour ces patients les plus gravement malades

perfusion continue, perfusion prolongée, événements indésirables, pharmacocinétique, pharmacodynamieVoir le commentaire éditorial de Craig sur les pages -Les infections chez les patients gravement malades constituent un fardeau important pour le système de santé Préoccupante pour les cliniciens et les administrateurs, ni l’incidence de ces infections ces dernières années Les problèmes de mortalité semblent s’améliorer Ce dilemme a mené à ce que le pourcentage de tous les patients des unités de soins intensifs de l’unité de soins intensifs soit prescrit à tout moment . Avec des taux d’utilisation aussi élevés, il est facile de comprendre pourquoi le séjour en unité de soins intensifs le développement de taux croissants de bactéries résistantes aux antibiotiques qui envahissent alors d’autres établissements de soins de santé. Pour les infections sévères provoquant septicémie et choc septique, l’initiation précoce d’antibiotiques avec un spectre approprié pour le pathogène probable s’est révélée être une intervention efficace été suggéré que des résultats d’infection supérieurs pourraient être atteints de façon critique Ces suggestions sont basées, en partie, sur de nombreuses données démontrant une pharmacocinétique fortement altérée chez des patients gravement malades à partir de petites études monocentriques Étant donné que les schémas posologiques d’antibiotiques proviennent de volontaires sains Les β-lactamines pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes et les monobactamines sont la famille d’antibiotiques la plus souvent prescrite. une perspective pharmacocinétique / pharmacodynamique PK / PD, des études précliniques ont défini ces antibiotiques dépendants du temps, c’est-à-dire le temps pendant lequel la concentration d’antibiotiques libres non liés est maintenue au-dessus de la concentration minimale inhibitrice. ; MIC Alors que les études animales in vivo ont défini un f & g Les évaluations cliniques rétrospectives suggèrent que des expositions médicamenteuses plus importantes sont nécessaires, avec des concentrations de β-lactamines allant jusqu’à un maximum de CMI pour l’ensemble de l’intervalle posologique . , il reste peu clair quelle exposition PK / PD est cliniquement nécessaire pour le bénéfice maximal du patientAvec le niveau actuel de connaissance, il y a peu de données robustes pour diriger une amélioration supplémentaire pour le traitement antibiotique chez les patients gravement malades Limiter le progrès est l’absence de données à grande échelle sur le Pour évaluer ces déficiences, nous avons entrepris l’étude DALI Définir les niveaux d’antibiotiques chez les patients en soins intensifs. L’objectif principal de l’étude était de déterminer si l’administration d’antibiotiques β-lactamines chez des patients gravement malades dans un grand nombre d’unités de soins intensifs activité maximale L’objectif secondaire était de corréler l’antibiotique observé PK / PD wi les résultats cliniques de la thérapie

Méthodes

L’étude DALI était prospective, multicentrique étude pharmacocinétique de la prévalence ponctuelle Le protocole détaillé de cette étude a déjà été publié Les antibiotiques β-lactamines éligibles à cette analyse étaient l’amoxicilline coadministrée en clavulanate, ampicilline, céfazoline, céfépime, ceftriaxone, doripénème, Mopenacillin et piperacillin coadministered avec tazobactamEthical approbation de participer à cette étude a été obtenue dans tous les centres participants et consentement éclairé a été obtenu pour chaque patient Le site principal était le numéro d’approbation de l’Université du Queensland, Australie, mai patients ont tous été identifiés pour la participation le lundi de la semaine d’échantillonnage désignée, avec échantillonnage de sang et collecte de données pendant toute la semaine

PK / PD cibles

Le rapport PK / PD est défini comme le rapport entre la concentration d’antibiotique libre mesurée dans le plasma à% ou% de l’intervalle de dosage et le MIC. Les ratios PK / PD cibles utilisés dans cette étude sont présentés dans le tableau. Le laboratoire local de microbiologie a fourni un agent pathogène connu. En l’absence de MIC, de nombreux centres ne génèrent pas systématiquement ces données. La CMI du pathogène a été définie par les données MIC du Comité européen sur les tests de susceptibilité aux antimicrobiens http: // wwweucastorg / clinical_breakpoints Lorsqu’aucun agent pathogène n’a été formellement identifié, la CMI la plus élevée pour les bactéries sensibles à l’antibiotique a été supposée. Ces points de rupture ont été choisis pour le pire des scénarios de susceptibilité bactérienne, sur quoi repose le dosage empirique.

Définitions des tables utilisées pour les paramètres pharmacocinétiques / pharmacodynamiques et cliniques PK / PD Description de la cible% f TMC Concentration de médicament libre maintenue au-dessus de la CMI de l’agent pathogène connu ou suspecté pendant au moins% de l’intervalle posologique. Cible% f T & gt; × CMI Concentration de médicament libre maintenue au-dessus d’une concentration – supérieure à la CMI du pathogène connu ou soupçonné pendant au moins% de l’intervalle de dosage% f TMC Concentration de médicament libre maintenue au-dessus de la CMI du pathogène connu ou soupçonné tout au long de l’intervalle de dosage entier% f T × MIC Concentration de médicament libre maintenue au-dessus d’une concentration supérieure à la CMI du pathogène connu ou soupçonné tout au long de l’intervalle de dosage Résultat clinique positif Achèvement du traitement sans modification ou ajout d’antibiothérapie, et sans antibiotiques supplémentaires ont commencé avec h de cessation désescalade à un antibiotique spectre plus étroit était autorisé mais exclu de l’analyse des résultats cliniques Résultat clinique négatif Tout résultat clinique autre qu’un résultat clinique positif PK / PD Cible Description% f TMC Concentration de médicament libre maintenue au-dessus de la CMI de l’agent pathogène connu ou suspecté pendant au moins% de l’intervalle posologique. considérée comme la cible pharmacocinétique / pharmacodynamique la plus conservatrice% f T x CMI Concentration de médicament libre maintenue au-dessus d’une concentration supérieure à la CMI du pathogène connu ou soupçonné pendant au moins% de l’intervalle de dosage% f T maintenue au-dessus de la CMI de l’agent pathogène connu ou soupçonné tout au long de l’intervalle de dosage% F T & C; MIC Concentration de médicament libre maintenue supérieure à la CMI de l’agent pathogène connu ou soupçonné tout au long de l’intervalle posologique Résultat clinique positif Achèvement du traitement bien sûr sans changement ou l’ajout d’une antibiothérapie, et sans antibiotiques supplémentaires commencée avec h de cessation La désescalade vers un antibiotique à spectre plus étroit était permise mais exclue de l’analyse des résultats cliniques Résultat clinique négatif Tout résultat clinique autre que le résultat clinique positif Abréviations: CMI, concentration minimale inhibitrice; PK / PD, pharmacocinétique / pharmacodynamiqueView Large

Traitements de l’étude et prélèvement sanguin

Le traitement antibiotique a été effectué selon le clinicien traitant et le traitement pouvait être administré par perfusion intraveineuse intermittente ou continue Chaque patient avait des échantillons de sang prélevés pour chaque antibiotique β-lactame qu’il recevait L’échantillon sanguin A était un échantillon de sang à dose moyenne à% du passage à travers un intervalle de dosage et l’échantillon de sang B était un niveau de prédose à la fin d’un intervalle de dosage. Les concentrations observées ont ensuite été interprétées par rapport à la CMI connue ou présumée du pathogène Par exemple, le% f T & gt; être atteint si la concentration de l’échantillon sanguin B dépasse la CMI d’au moins un facteur de

Collecte de données

Diverses données démographiques et cliniques ont été recueillies, y compris l’âge, le sexe, la taille, le poids, la présence d’une thérapie de remplacement rénal, et les mesures de la fonction des organes et des niveaux de maladie des patients. gravité selon le score APACHE II de physiologie aiguë et d’évaluation de santé chronique II à l’admission et SOFA Score d’évaluation séquentielle des défaillances d’organes le jour de l’échantillonnage Mortalité aux jours a également été recueillie. L’antibiothérapie a été définie comme l’utilisation concomitante d’antibiotiques de différentes classes mécanistiques au moment de l’échantillonnage pharmacocinétique. Les données posologiques d’antibiotiques incluant la dose, la durée de perfusion, la fréquence d’administration, le moment du dosage et de l’échantillonnage et le jour du traitement antibiotique ont été recueillis. ont été rassemblés par le centre de coordination Burns Trauma et Res Centre de recherche, Université du Queensland, Australie

Maintien de l’intégrité de l’échantillon

Des échantillons de sang ont été traités et stockés selon le protocole afin de maintenir l’intégrité. Une entreprise de messagerie commerciale a transporté les échantillons cliniques sur de la glace sèche au centre de coordination.

Bioanalyse

La concentration des antibiotiques étudiés dans les échantillons biologiques a été déterminée par des méthodes chromatographiques validées chromatographie liquide à haute performance et chromatographie liquide avec spectrométrie de masse en tandem Directives de la Food and Drug Administration: wwwfdagov / downloads / Drugs / GuidanceComplianceRegulatoryInformation / Guidances / UCMpdf mesurée pour les médicaments hautement liés aux protéines céfazoline et ceftriaxone en utilisant l’ultrafiltration avec des dispositifs de coupure kDa Centrifree, Merck Millipore, Tullagreen, Irlande

Analyses statistiques

Les statistiques de base sur les données démographiques, cliniques et PK / PD ont été présentées par le nombre% ou l’intervalle interquartile médian [IQR], selon le cas. La distribution des paramètres cliniques et PK / PD-related a été comparée entre différents antibiotiques en utilisant le Kruskal- Wallis testPour évaluer et comparer l’association possible des cibles PK / PD avec les résultats thérapeutiques, après ajustement pour les scores APACHE II et SOFA, la technique de régression logistique asymétrique a été utilisée Les odds ratios ORs et bootstrapped% intervalles de confiance ont été obtenus, et les ajustements du modèle ont été évalués en utilisant les critères d’information Akaike et les critères d’information bayésiens Sur la base des probabilités estimées à partir des modèles ci-dessus, la surface sous la courbe caractéristique du récepteur AUROC avec ICs a été estiméeLa probabilité d’un résultat clinique positif à MIC en interaction avec des niveaux plus élevés et plus bas de gravité de la maladie score APACHE II ont été évalués u chanter une configuration de régression logistique basée sur l’interaction Les groupes de sévérité de maladie élevée et faible ont été classés en premier et troisième quartiles La présentation graphique des limites de confiance pour la probabilité de résultat clinique positif associé au rapport de concentration au CMI a été développée

RÉSULTATS

Données démographiques et cliniques

Dans les unités de soins intensifs d’un pays à l’autre, des patients recevant des antibiotiques β-lactamines ont été identifiés. Vingt-trois patients ont été exclus en raison de violations du protocole liées au mauvais dosage des échantillons sanguins, laissant des patients évaluables.

Tableau Caractéristiques cliniques et démographiques des patients inclus Caractéristique Tous les patients n = Patients traités pour infection n = Sexe masculin,% Âge, y – – Poids, kg – – Score APACHE II – – Score SOFA – – Concentration sérique en créatinine, μmol / L – – clairance de la créatinine calculée, mL / min – – clairance de la créatinine urinaire, mL / min – – Caractéristique Tous les patients n = Patients traités pour infection n = Sexe masculin,% Âge, y – – Poids, kg – – Score APACHE II – – SOFA score – – Concentration sérique en créatinine, μmol / L – – clairance de la créatinine calculée, mL / min – – clairance de la créatinine urinaire, mL / min – – Les données sont présentées en intervalle interquartile médian sauf indication contraire. SOFA, évaluation séquentielle des défaillances d’organesVoir les grandsAntibiotiques ont été principalement utilisés pour le traitement de l’infection%, le reste étant défini comme un traitement prophylactique de l’infection% Un tiers des patients% ont commencé leur traitement antibiotique dans les heures précédant l’échantillonnage sanguin

Données PK / PD

Les données décrivant l’atteinte de cibles pharmacocinétiques / pharmacodynamiques avec dosage empirique sont décrites dans le tableau. Les courbes en boîte et en moustaches de la figure montrent des variations jusqu’à un certain point des concentrations non liées de certains antibiotiques aux% et% d’échantillonnage. les boîtes à moustaches de la figure, cette variation de concentration s’est également étendue à la variation des indices PK / PD aux deux moments

Tableau Données sur les antibiotiques pour l’obtention de cibles pharmacocinétiques / pharmacodynamiques chez des patients gravement malades Dosage et données PK / PD Antibiotique Nbre de patients Total N = Amoxicilline n = Ampicilline n = Cefazoline n = Céfépime n = Ceftriaxone n = Doripénème n = Pipéracilline n = Méropénème n = Dosage par hb, g – – – – – – – -% f T & gt; MIC atteint%%%%%%%%%% f T & gt; × MIC atteint%%%%%%%%%% f T & gt; MIC atteint%%%%%%%%%% f TMC × MIC atteint%%%%%%%%% Dosage et données PK / PD Antibiotique Nbre de patients Total N = Amoxicilline n = Ampicilline n = Céfazoline n = Céfépime n = Ceftriaxone n = Doripénème n = Pipéracilline n = Méropénème n = Dosage par hb, g – – – – – – – -% f TMC atteint%%%%%%%%%% f TMC ×% atteint%% %%%%%%%% F T & gt; MIC atteint%%%%%%%%%% f T & gt; × CMI atteint%%%%%%%% Abréviation: PK / PD, pharmacocinétique / pharmacodynamique Voir le tableau pour les définitions des ciblesb Intervalle médian interquartileView Large

Figure Vue large Diapositive de téléchargementLa boîte à moustaches des concentrations d’antibiotiques observées à% A et% B de l’intervalle de dosage Médiane, gamme interquartile et gamme sont présentées Les axes y sont présentés sur une échelle logarithmique. % B de l’intervalle de dosage Médiane, intervalle interquartile et gamme sont présentés Les axes y sont présentés sur une échelle logarithmique

Figure Vue largeDownload slideLes rapports PK / PD pharmacokinetic / pharmacodynamic observés à% A et% B de l’intervalle de dosage Un ratio de est considéré comme une cible PK / PD de thérapie minimale à% de l’intervalle de dosage Notez que le ratio PK / PD est défini comme le rapport entre la concentration d’antibiotique mesurée dans le plasma à% ou% de l’intervalle posologique et la concentration minimale inhibitrice du patient MIC ou substitut lorsque MIC ou pathogène est inconnu Abréviation: f T> MIC, temps pendant lequel la concentration libre d’antibiotiques libres est maintenue au-dessus de la concentration minimale inhibitriceFigure View largeTélécharger la lameLes rapports pharmacocinétique / pharmacodynamique PK / PD observés à% A et% B de l’intervalle posologique Un rapport de est considéré comme une cible PK / PD minimale du traitement à% de l’intervalle posologique. Le rapport PK / PD est défini comme le rapport entre la concentration d’antibiotique mesurée dans le plasma à% ou% de l’intervalle de dosage et la concentration inhibitrice minimale du patient CMI ou substitut lorsque la CMI ou le pathogène est inconnu Abréviation: f T CMI, temps pendant lequel la concentration d’antibiotiques libres non liés s’est maintenue au-dessus de la concentration minimale inhibitrice

Données sur les résultats cliniques

Le taux de guérison clinique positif pour les patients recevant à la fois un traitement et une prophylaxie avec des antibiotiques β-lactamines était de%. Les indications les plus fréquentes pour le traitement par β-lactam étaient l’infection pulmonaire et les infections intra-abdominales. décédés; % de ces décès étaient considérés comme liés à l’infection La mortalité totale liée à l’infection pour tous les patients était de% Parmi les patients traités pour infection n =,% patients avaient un résultat clinique positif Parmi les patients traités pour infection,% avaient un pathogène bactérien isolés, dont% présentaient un agent pathogène MIC Parmi les agents pathogènes identifiés,% étaient des CMI médianes de Pseudomonas aeruginosa, mg / L [IQR, -] et% étaient des CMI médianes Escherichia coli, mg / L [IQR -] les résultats pour ces groupes étaient% où aucun agent pathogène n’était isolé,% où l’agent pathogène était isolé, et% pour les infections polymicrobiennes. Le traitement par β-Lactam en monothérapie était utilisé chez% des patients n =, dont% des patients obtenaient un résultat clinique positif comparé au % dans le groupe traitement par combinaison Soixante-sept pour cent des patients traités pour infection ont reçu un traitement par bolus intermittent et% par perfusion prolongée soit une perfusion prolongée ≥ heures ou une perfusion continue Parmi les patients ayant reçu une perfusion prolongée,% n’atteignaient pas le% de MIC par rapport au% de patients recevant une perfusion intermittenteSixteen pour cent des patients traités pour l’infection n’atteignaient pas le% de T & C, et ces patients étaient moins susceptibles d’avoir un résultat clinique positif OU, [% IC, -]; P = Dans nos modèles de régression multivariée, seul le score APACHE II, le score SOFA et les indices PK / PD% f T & C et MIC% F T & C sont significativement associés au résultat clinique P & lt; Le score APACHE II médian pour les patients avec des résultats cliniques positifs et négatifs était IQR, – et IQR, -, respectivement P & lt; Une augmentation du score APACHE II par point était significativement associée à un% de risque accru de résultat négatif OR, [% CI, -] Pour les données MIC de% f T & C et% f T & C, un rapport PK / PD plus élevé était associé avec une probabilité plus élevée d’un résultat clinique positif OR, [% CI, -] et OR, [% CI, -], respectivement. Les résultats du modèle pour les patients qui n’ont pas reçu de traitement de remplacement rénal sont présentés dans le tableau

Tableau Régression multivariée Résultats du résultat clinique pour les patients qui n’ont pas reçu de traitement de remplacement rénal Paramètres du modèle% f T & gt; CMI% f T & gt; CIM ou% CI P Valeur OU% CI P Valeur Score APACHE II – & lt; – Score SOFA – -% f T & Gt; MIC – …% f T & Gt; MIC … – Paramètres de modèle AIC BIC% f T & gt; MIC% f T & gt; MIC OR% CI P Valeur OU% CI P Valeur Score APACHE II – & lt; – Score SOFA – -% f T & Gt; MIC – …% f T & C … MIC – AIC BIC Les données sont présentées sous forme d’estimations des odds ratios% CI et valeurs P Abréviations: AIC, critères d’information Akaike; APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique II; BIC, critères d’information bayésiens; CI, intervalle de confiance; f TMC, temps pendant lequel la concentration d’antibiotiques libres non liés a été maintenue au-dessus de la concentration minimale inhibitrice; OU, odds ratio; SOFA, évaluation séquentielle des défaillances d’organes View Large La valeur prédictive du rapport MIC% T T & C et% F T & CtM pour résultat clinique positif était la même AUROC, [% CI, -] et [% CI, -] pour% f T & gt; Les analyses des effets d’interaction de l’état de gravité de la maladie et de l’augmentation des ratios CMI% T sur les résultats cliniques ont révélé que la probabilité d’un résultat clinique positif est significativement plus élevée avec le taux de concentration d’antibiotique par rapport au CMI. pour ceux ayant un score APACHE II plus faible, comparés à ceux ayant un score APACHE II plus élevé Figure A et B

Figure Vue largeDownload slideA, Effet d’un rapport pharmacocinétique / pharmacodynamique PK / PD croissant à% du rapport d’intervalle de dosage A en interaction avec la physiologie aiguë et l’évaluation de la santé chronique II Score APACHE II sur la probabilité de résultat clinique positif n =; axe Y B, Effet du rapport PK / PD sur% du rapport d’intervalle de dosage A en interaction avec le score APACHE II sur la probabilité d’évolution clinique positive chez les patients ne recevant pas de traitement de substitution rénale n =; Axe y Les probabilités estimées de résultat clinique positif avec son intervalle de confiance en pourcentage sont présentées pour le score APACHE II du groupe de patients moins gravement malades dans le quartile inférieur des – points; les lignes noires pleines ainsi que le score APACHE II du groupe de patients le plus gravement malade dans le troisième quartile de – points; ligne pointillée Abréviations: CI, intervalle de confiance; CMI, concentration minimale inhibitriceFigure View largeTélécharger la diapositive A, Effet d’un rapport pharmacocinétique / pharmacodynamique PK / PD croissant à% du rapport d’intervalle de dosage A en interaction avec la physiologie aiguë et l’évaluation de la santé chronique II Score APACHE II sur la probabilité de résultat clinique positif n =; axe Y B, Effet du rapport PK / PD sur% du rapport d’intervalle de dosage A en interaction avec le score APACHE II sur la probabilité d’évolution clinique positive chez les patients ne recevant pas de traitement de substitution rénale n =; Axe y Les probabilités estimées de résultat clinique positif avec son intervalle de confiance en pourcentage sont présentées pour le score APACHE II du groupe de patients moins gravement malades dans le quartile inférieur des – points; les lignes noires pleines ainsi que le score APACHE II du groupe de patients le plus gravement malade dans le troisième quartile de – points; ligne pointillée Abréviations: CI, intervalle de confiance; CMI, concentration minimale inhibitriceNous avons également examiné l’effet de% F T & CMI sur les résultats cliniques positifs pour différents types d’infections. Pour les infections sanguines n =, une association significative était clairement présente avec l’augmentation des concentrations d’antibiotiques à% de l’intervalle posologique. probabilité plus élevée de résultat clinique positif OU, [% IC, -] Cependant, aucune infection pulmonaire n =; OR, [% CI, -] ni infection intra-abdominale n =; OU, [% IC, -] ont montré des associations significatives Les niveaux moyens et médians de CMI pour toutes les bactéries suspectées chez tous les patients étaient respectivement de mg / L et mg / L. Les patients avec un pathogène avec une CMI ≤ mg / L susceptible d’obtenir un résultat clinique positif OU, [% IC, -]

DISCUSSION

variabilité inétique des antibiotiques β-lactamines chez les patients gravement malades ; Cependant, toutes les études commentées dans ces revues provenaient de centres uniques ou de très peu de centres apparentés. Ces études sont utiles car elles démontrent que les concentrations d’antibiotiques chez différents types de patients diffèrent des patients non critiques. Ces données sont essentielles pour comment les schémas posologiques d’antibiotiques répondant aux besoins spécifiques de ces patients pourraient être développés étant donné que les schémas thérapeutiques actuels ne sont pas testés chez les patients les plus gravement atteints par les laboratoires pharmaceutiques. Les antibiotiques découverts et évalués in vitro sont testés sur des animaux initialement pour leur toxicité. La dose et la fréquence des antibiotiques sont basées sur ces études de PK / PD in vivo ou in vivo chez l’animal. Ces schémas posologiques sont ensuite testés sur des volontaires humains sains pour leur tolérance, avec des études d’efficacité clinique réalisées chez des patients non critiques. marché général, le même schéma posologique est utilisé en critique patients malades; Cependant, cela peut conduire à des résultats sous-optimaux dans les unités de soins intensifs. Les patients gravement malades ont des volumes de distribution modifiés pour les antibiotiques , et, contrairement aux autres groupes de patients, ont besoin de doses initiales plus importantes pour atteindre rapidement les concentrations thérapeutiques. Les patients gravement malades ont souvent de faibles concentrations plasmatiques d’albumine qui altèrent la liaison protéique des médicaments et ont des effets importants sur la pharmacocinétique Compte tenu de ce potentiel de variabilité , il n’est pas surprenant que nous ayons trouvé qu’un cinquième des patients n’atteignait pas la cible PK / PD la plus conservatrice et que%% des patients atteignaient ce que nous définissions a priori comme une cible PK / PD préférée Table En outre, la variabilité de non lié concentrations de tous les antibiotiques Figure ainsi que ratios PK / PD Figure étaient également grandes Les conséquences de l’exposition insuffisante aux antibiotiques re peut être sévère, avec des relations claires entre le sous-dosage d’antibiotiques et le développement de la résistance aux antibiotiques Ce lien a initialement été montré avec des expositions inadéquates aux quinolones , mais plus récemment avec d’autres classes d’antibiotiques incluant les β-lactamines. sont connus pour héberger des agents pathogènes multirésistants et, bien qu’il y ait de nombreuses raisons à cela, un dosage optimisé minimisant l’évolution de ces pathogènes devrait être considéré comme une méthode pour améliorer les résultats des patients et du système de santé. PD avec résultats cliniques observés Une observation intéressante dans notre étude est l’effet d’interaction significatif observé de la variabilité de la maladie tout en évaluant la relation dose-réponse. Les modèles de probabilité de résultat clinique positif associés à l’augmentation du rapport PK / PD étaient nettement différents. et les niveaux inférieurs de niveaux de gravité de la maladie Figure Ce non L’approche de l’analyse de la vélocité délimite plus précisément l’effet de l’exposition aux antibiotiques Nous avons constaté que l’importance des expositions aux β-lactamines nécessaires pour obtenir un résultat clinique positif est particulièrement remarquable et génère des questions de recherche intéressantes pour les futures études. De plus, ces données appuient maintenant la réalisation d’une étude interventionnelle comparant les résultats de patients gravement malades avec différentes cibles PK / PD à des études plus récentes. Déterminer quelles expositions antibiotiques devraient être ciblées chez ces patientsCette étude présente des limites notables Bien qu’il s’agisse d’une étude prospective de prévalence ponctuelle, il s’agit simplement d’un instantané des concentrations d’antibiotiques β-lactamines chez des patients gravement malades en un jour . sur les antibiotiques concomitants, nous n’avons pas évalué la PK / PD de ces antibiotiques, nous n’avons pas non plus évalué la durée du traitement par association ou monothérapie. De plus, les pathogènes ne se développaient qu’en% des patients, et la MIC n’était disponible qu’en% de ces patients, ce qui signifie que des hypothèses étaient nécessaires. Patients restants Ces hypothèses étaient du pire des cas, ce qui, selon nous, est tout à fait acceptable car c’est le contexte de la sélection empirique des doses. Si les infections étaient dues à des bactéries plus sensibles qu’on ne le pensait, les rapports PK / PD auraient été plus élevés. Enfin, nous n’avons pas examiné spécifiquement les concentrations de médicaments sur le site de l’infection, en raison des difficultés techniques rencontrées pour réaliser une évaluation à grande échelle. Cependant, nos données montrent de manière intéressante que pour les infections sanguines, les concentrations d’antibiotiques ont été mesurées , une forte relation PK / PD était présente

CONCLUSIONS

Les implications de cette vaste étude réalisée à travers les unités de soins intensifs sont profondes Ces données montrent que beaucoup de patients sont inférieurs aux cibles PK / PD inférieures à la cible PK / PD la plus conservatrice en% des patients et inférieure à la cible suggérée en% les cliniciens devraient affiner les stratégies posologiques pour les patients gravement malades afin d’optimiser les résultats des antibiotiques β-lactamiques. Avec la variabilité pharmacocinétique importante observée, une approche plus personnalisée du dosage des antibiotiques devrait être adoptée pour s’assurer que les expositions cibles aux médicaments sont assurées.

Remarques

Contributions des auteurs JAR et JL ont conçu l’étude et rédigé le protocole initial. SKP et JAR ont effectué la modélisation et l’analyse des données Tous les auteurs ont contribué à l’essai et ont fourni des conseils et une contribution à la conception et à l’interprétation des données. Soutien financier Ce travail a été soutenu par la Société européenne de médecine intensive ESICM European Critical Care Research Network ECCRN, la Royal Brisbane and Women’s Hospital Foundation, et l’utilisation des antimicrobiens dans Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de Conflits d’intérêt que les éditeurs considérer pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués