Évaluation pharmacocinétique de la rifabutine en association avec le lopinavir-ritonavir chez des patients infectés par le VIH et atteints de tuberculose active

ContexteHuman immunodeficiency virus La tuberculose associée au VIH est difficile à traiter, étant donné la propension aux interactions médicamenteuses entre les rifamycines et les antirétroviraux. Nous avons examiné la pharmacocinétique de la rifabutine avant et après l’ajout de lopinavir-ritonavirMéthodesNous avons analysé des patients infectés par le VIH et atteints de tuberculose active. Les échantillons ont été prélevés – des semaines après le début de la prise de rifabutine à raison de mg trois fois par semaine sans lopinavir-ritonavir, des semaines après l’ajout de la rifabutine, de la désacétyl-rifabutine microbiologiquement active et du lopinavir. de rifabutine à mg trois fois par semaine, et si les concentrations plasmatiques de rifabutine étaient inférieures à la normale semaines après une augmentation de la rifabutine à mg trois fois par semaine avec lopinavir-ritonavir Noncompartmental et population pharmacokinetic analyser Le modèle ouvert du compartiment a été réalisé. Résultats: La rifabutine à mg sans lopinavir-ritonavir a produit une faible concentration plasmatique maximale Cmax chez les patients Après l’addition de lopinavir-ritonavir à la rifabutine à mg, de faibles valeurs Cmax Huit patients avaient une augmentation de la dose de rifabutine avec le lopinavir Pour la plupart des patients, les valeurs de la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps étaient aussi faibles ou plus faibles que celles associées à l’échec ou à la rechute du traitement et à la résistance acquise à la rifamycine. Consortium pour les essais sur la tuberculose / Étude sur le service de santé publique américain Un des patients a présenté une rechute avec résistance à la rifamycine acquise. Conclusion Les doses de rifabutine recommandées pour le lopinavir-ritonavir peuvent être inadéquates chez de nombreux patients.

La rifabutine est utilisée pour le virus de l’immunodéficience humaine car elle est inférieure à celle observée pour la rifampicine. Les concentrations plasmatiques faibles d’isoniazide et de rifabutine sont associées à de mauvais résultats, au moins avec un traitement intermittent En outre, des concentrations plasmatiques élevées de rifabutine sont associées à des arthralgies, à des leucopénies et à des uvéite antérieure Des concentrations minimales de lopinavir secondaires à l’induction de la rifabutine pourraient compromettre les réponses virologiques et cliniques Des données de volontaires en bonne santé suggèrent que le rifabutin peut être réduit en mg trois fois par semaine en présence de lopinavir-ritonavir. étude pharmacocinétique pour examiner ce médicament bidirectionnel interacti dans le milieu clinique

Méthodes

Conception

L’objectif principal était de déterminer la pharmacocinétique de la rifabutine et du lopinavir-ritonavir. Les objectifs secondaires étaient de déterminer l’innocuité et la tolérabilité à court terme des réponses cliniques rifabutine plus lopinavir-ritonavir et VIH et tuberculose. Les critères d’admissibilité étaient le consentement éclairé, le diagnostic confirmé d’infection par le VIH et de tuberculose, les isolats mycobactériens sensibles aux rifamycines, la capacité de tolérer un traitement antituberculeux approprié pendant des semaines et aucune réception de médicaments hautement actifs. antirétroviraux HAART à l’inclusion Critères d’exclusion: aspartate aminotransférase AST ou alanine aminotransférase ALT ⩾ fois la limite supérieure de la normale ULN, taux de bilirubine ⩾ fois la LSN, niveau de créatinine ⩾ fois la LSN, taux d’hémoglobine ⩽ mg lors de la prise d’érythropoïétine, triglycérides à jeun niveau mg / dL, intolérance aux médicaments antituberculeux, taux de glycémie à jeun ⩾ mg / dL et grossesseL’histoire complète a été prise, les examens physiques ont été effectués et les tests de laboratoire ont été effectués Les patients ont commencé la rifabutine trois fois par semaine plus l’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol -, les concentrations de rifabutine à l’état d’équilibre ont été mesurées à,,, ,, et h après les doses observées Nouveaux signes ou symptômes, maladie intercurrente, médicaments concomitants, observance et événements indésirables ont été enregistrés Les patients ont été traités à la rifabutine trois fois par semaine et lopinavir On a commencé une nouvelle évaluation de l’état d’équilibre à la semaine de la visite, et on a obtenu des aliquotes de plasma supplémentaires et h pour une analyse rapide de la rifabutine. Au cours de la semaine de visite, les évaluations de base ont été répétées. Les concentrations de rifabutine à et h ont été évaluées La concentration -h capte généralement la concentration plasmatique maximale Cmax, et la concentration -h capte l’absorption retardée. La plage normale de la valeur Cmax de la rifabutine dans notre laboratoire est de – μg / mL Si les deux concentrations étaient de ⩽ μg / mL, la rifabutine a été augmentée à mg trois fois par semaine et les patients retourné dans semaines pour une autre étude de pharmacokinetic Grade ou réactions défavorables de drogue par l’institut national de l’allergie et de la division de la maladie infectieuse d’échelle de SIDA ont été considérées significatives

Analyses pharmacocinétiques et statistiques

Analyse non compartimentale Le sang a été rapidement centrifugé; le plasma a été récolté et congelé jusqu’à l’analyse. Les concentrations de rifabutine, de son métabolite désacétyle et de lopinavir ont été déterminées à l’aide de tests de chromatographie en phase liquide à haute performance validés Analyses non compartimentales WinNonlin; Pharsight ont été utilisés pour déterminer la Cmax; l’heure de CmaxTmax; l’aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps de à h AUC-, à h AUC-, à h AUC- et à l’infini AUC-∞; la constante de vitesse d’élimination Kel, et la demi-vie d’élimination t / Analyse basée sur un modèle Un modèle ouvert de compartiment a été choisi Les paramètres pharmacocinétiques de population de Gatti ont été testés avec le programme Bayesian Fitting dans le groupe de programmes USC * PACK L’ajustement n’étant pas adéquat, nous avons procédé à de nouveaux modèles. Le modèle d’erreur du test de contrôle de qualité de notre laboratoire a été utilisé pour la modélisation effectuée avec le programme NPAG non paramétrique. Les modèles incluaient la constante de taux d’absorption Ka; h-, Kelh-, le volume de distribution Vc / F, où F est la biodisponibilité absolue; litre et constantes de taux intercompartimentales Kand K; La qualité prédictive a été évaluée à l’aide de l’erreur moyenne pondérée pour le biais et de l’erreur quadratique pondérée ajustée au biais pour la précision. Le reste a été évalué sur la base du test de log-vraisemblance, des graphiques des concentrations prévues et observées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés à l’aide d’équations standard. Le logiciel statistique JMP, version SAS Institute, a été utilisé pour évaluer les associations entre les paramètres pharmacocinétiques et les variables démographiques pour la construction d’un modèle. Analyses microbiologiques La sensibilité à la rifabutine a été confirmée pour tous les patients. Essais cliniques pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices Les CMI pour la rifabutine et la désacétyl-rifabutine ne sont pas une routine Nous avons mesuré les CMI pour la souche de laboratoire HRv plus les isolats cliniques au moyen de l’instrument BACTEC Becton Dickenson Fre Pour la rifabutine, la fonction de bioéquivalence du logiciel WinNonlin a comparé les périodes et les définitions standard de bioéquivalence ont été utilisées rifabutine plus lupinavir-ritonavir ASC et Cmax% -% de ceux pour la rifabutine seule

Résultats

Caractéristiques du patient

Onze patients ont été dépistés et ont été recrutés d’octobre à juin. Un patient a été exclu à cause de l’hépatite Huit étaient des hommes, étaient afro-américains et étaient blancs; Tous étaient nés aux États-Unis. L’âge médian était de quatre ans, le poids médian était de kg, et l’indice de masse corporelle médian, calculé en divisant le poids en kilogrammes par le carré de la taille en mètres. , – Neuf patients avaient une tuberculose pansusceptible, et un avait un isolat résistant à l’isoniazide μg / mL

Analyse non compartimentale

Rifabutine Tous les patients avaient des concentrations mesurables de rifabutine à h C Tableau Les valeurs Cmax de la rifabutine étaient légèrement plus faibles avec le lopinavir-ritonavir P = Les valeurs de l’ASC ont augmenté avec le lopinavir-ritonavir, augmentant davantage avec les doses -mg P & lt; et P =, respectivement Neuf des patients ont consulté des concentrations de rifabutine de ⩽ μg / mL; La médiane de la rifabutine t / valeur a augmenté de% à la visite, alors que la clairance orale CL / F a diminué de% les deux significatifs Le volume médian de distribution Vz / F a diminué de% non significatif

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRifabutin Paramètres pharmacocinétiques des analyseurs non compartimentauxTable View largeTélécharger la diapositiveRifabutine Paramètres pharmacocinétiques des analyses non compartimentalesMétabolite Tous les patients avaient des concentrations mesurables de métabolites à h pendant les visites et, mais seulement pendant la visite, les valeurs Cmax étaient plus élevées après le démarrage du lopinavir-ritonavir. Étant donné que le métabolite est partiellement actif sur le plan microbiologique, l’activité totale de la rifabutine pourrait inclure la rifabutine et son métabolite. Les valeurs de l’ASC et de l’ASC augmentent après la mise en route et l’augmentation du lopinavir-ritonavir. en outre avec des doses -mg P & lt; pour les deux

Table View largeTélécharger la lameDésacétyl-rifabutine Paramètres pharmacocinétiques des analyseurs non compartimentauxTable Voir grandDownload slideDétacétyl-rifabutine Paramètres pharmacocinétiques des analyses non compartimentales

Vue de la table grandDownload slideCombined Area sous Plasma Concentration-Temps Courbe Valeurs pour Rifabutin plus Desacetyl-Rifabutin Combinaison Rifamycine ExposureTable View largeDownload slideCombined Area sous Plasma Concentration-Temps Courbe Valeurs pour Rifabutin plus Desacetyl-Rifabutin Combinaison Rifamycine ExposureLes paires appariées sont montrées sur les Figures et pour La valeur de la Cmax de la rifabutine a chuté de 2% après un changement de mg de rifabutine en mg plus lopinavir-ritonavir. Deux patients avaient des valeurs de Cmax considérablement plus basses. Tous sauf le patient avaient une valeur d’AUC inférieure après le changement de mg Bien que les valeurs Cmax de désacétyl-rifabutine En revanche, plusieurs patients ont présenté une augmentation importante des ASC de leurs métabolites.

Figure Vue grandDownload slideVisit et concentration plasmatique maximale Valeurs Cmax pour l’axe Y de la rifabutine; μg / mL, apparié verticalement par le patient X -axisFigure View largeDownload slideVisite et concentration plasmatique maximale Valeurs Cmax pour l’axe Y de la rifabutine; μg / mL, apparié verticalement par l’axe X du patient

Figure Vue grandDownload slideVisite et zone sous la courbe concentration plasmatique-temps de à h AUC- valeurs pour l’axe Y de la rifabutine; μg’h / mL, apparié verticalement par le patient X -axisFigure View largeTélécharger la diapositiveVisite et aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de à h AUC- valeurs pour l’axe Y de la rifabutine; μg’h / mL, apparié verticalement par l’axe X du patient

Vue de la figure grandDownload slideVisite et zone sous la courbe concentration plasmatique-temps de à h AUC- valeurs pour l’axe Y de la désacétyl-rifabutine; μg’h / mL, apparié verticalement par le patient X -axisFigure View largeTélécharger la diapositiveVisite et aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps de à h AUC- valeurs pour l’axe Y de la désacétyl-rifabutine; μg’h / mL, apparié verticalement par patient X -axisBioéquivalence sans et avec le lopinavir-ritonavir La valeur Cmax pour mg de rifabutine plus lopinavir-ritonavir était de% de celle avec mg de rifabutine seule et n’a pas montré de bioéquivalence L’ASC -mg était de% de cela avec mg et n’a pas réussi à montrer la bioéquivalence géométrique des moindres carrés moyenne

Analyse basée sur un modèle

Modèle ouvert à deux compartiments Un modèle à compartiment ouvert NPAG sans covariables décrit adéquatement les données Retrait des concentrations très faibles pendant la phase de retard d’absorption améliore l’ajustement du modèle Poids expliqué% de la variabilité du volume P =, donc la modélisation a été faite avec le volume en litres par kilogrammes Le résultat a présenté une log-vraisemblance similaire, moins de biais et une précision améliorée. Pour la rifabutine à mg trois fois par semaine seulement, les valeurs pharmacocinétiques médianes étaient les suivantes: Ka, h-; V / F, L / kg; Kel, h-; K, h-; et K h- Pour comparaison, les valeurs de Gatti étaient les suivantes: Ka, h-; V / F, L / kg; Kel, h-; K, h-; et K, h- Des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques supplémentaires sont présentés dans le tableau Le tracé des concentrations prévues par rapport aux concentrations observées avait un Rvalue de, une faible polarisation – et une haute précision

Diapositive des paramètres pharmacocinétiques individuels non paramétriques de grille adaptative pour RifabutinTable View largeTéléchargerRésumé des paramètres pharmacocinétiques non paramétriques individuels de grille pour des simulations de Rifabutin avec la sortie du modèle Les simulations de WinNonlin utilisant des estimations de paramètres NPAG médian approchent les données originales Les simulations ont été effectuées avec, et mg de doses journalières et quotidiennes de rifabutine trois fois par jour Les valeurs quotidiennes Cmax de,, et μg / mL, respectivement, et Cmaxvalues ​​jour de, et μg / mL Cmaxaccumulation ratio, Aussi, les simulations produites jour AUC-∞ valeurs de,, et μg ‘ h / mL, respectivement. Simulations de la pharmacodynamie Nous avons simulé la rifabutine à mg trois fois par semaine par rapport à la médiane de la MIC, μg / mL Le rapport Cmax / CMI de la rifabutine totale et de la rifabutine libre était de μg / mL Cependant, avec une fraction libre de Cmaxof μg / mL était seulement% de la CMI en utilisant une CMI de μg / mL, de la rifabutine Cmax / CMI libre ratios à des visites,, et étaient gamme, -, -, et -, respectivement Lors de la visite, seul le patient avait un rapport Cmax / CMI libre & gt ;; aucun n’était & gt; à la visite, alors que de & gt; à la visite Ces valeurs sont faibles; pour les médicaments dépendant de la concentration tels que les rifamycines, des ratios plus élevés devraient être plus efficaces

Métabolite in vitro

La CMI de la rifabutine pour la souche de laboratoire HRv était de μg / mL, et la CIM de la désacétyl-rifabutine était à la limite de – μg / mL, ce qui concorde avec les résultats d’Ungheri et coll. Trois isolats cliniques résistants à la rifabutine et désacétyl-rifabutine à toutes les concentrations testées Cette expérience a démontré une résistance croisée entre la rifampicine et la rifabutine et a montré que la désacétyl-rifabutine n’avait pas une activité unique en l’absence d’activité de la rifabutine. La CMI de la désacétyl-rifabutine était au moins le double de celle de la rifabutine. Pour la plupart des isolats cliniques, le métabolite était moins actif que la rifabutine

Table View largeDownload slideRifabutine et Desacetyl-Rifabutin Concentration minimale inhibitrice Valeurs du CMI pour les isolats sensibles à la rifabutineTable View largeTélécharger la diapositiveRifabutine et désacétyl-rifabutine Concentration minimale inhibitrice Valeurs du CMI pour les isolats sensibles à la rifabutine

Lopinavir Pharmacocinétique

Dix patients avaient des concentrations de lopinavir mesurées lors de leur visite, et les ont mesurées à la visite. Les concentrations de Lopinavir étaient similaires lors des visites. La valeur médiane de Cmaxvalue était de μg / mL, – μg / mL; le Cvalue était de μg / mL – μg / mL, et la valeur de l’ASC était de μg’h / mL – μg’h / mL La valeur Cmax de la visite était de μg / mL – μg / mL; le Cvalue était de μg / mL – μg / mL, et la valeur de l’ASC était de μg’h / mL – μg’h / mL L’exception était le patient, qui avait une valeur Cmax de et une valeur C de μg / mL en visite, avec une une valeur d’AUC de μg’h / mL L’élimination apparente t / a diminué de la médiane de visite, h [- h] pour visiter la médiane, h [- h] chez les patients La cible publiée pour les patients prétraités est & gt; μg / mL Lors de la visite, les patients avaient des Cvalues ​​comprises entre et μg / mL A la visite, les patients avaient Cvalues ​​& lt; pg / ml; avait des valeurs comprises entre et μg / mL, plus la très faible valeur indiquée ci-dessus

Événements indésirables

Deux patients ont développé une numération absolue des neutrophiles de neutropénie, – cellules / mm Un patient avait une neutropénie avant l’étude et avait un nombre absolu de cellules neutrophiles par jour de traitement par la rifabutine en mg; les autres patients ont développé neutropenia absolu nombre de neutrophiles, cellules / mm le jour de la rifabutine à mg avec lopinavir-ritonavir Les deux patients ont répondu à filgrastimDeux patients dont l’hépatite C a eu des élévations de grade dans les niveaux d’enzymes hépatiques ALT ou AST – fois la LSN Aucun des patients n’a développé d’uvéite ou d’arthralgie. Deux patients ont développé une diarrhée. Un patient a présenté une diarrhée de grade qui a duré une semaine. Les résultats de culture des selles étaient négatifs et il a terminé la thérapie. À un moment donné, le patient avait besoin de liquides intraveineux. Tous les résultats de culture de selles étaient négatifs. Il a refusé le traitement antirétroviral en raison d’une intolérance gastro-intestinale et a été retiré de l’étude. ses symptômes résolus Deux autres patients ont connu une reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire

Réponse au traitement de la tuberculose

Tous les patients ont été traités par un traitement médicamenteux: isoniazide, rifabutine, pyrazinamide et éthambutol pendant l’hospitalisation, à l’exception d’un patient atteint de méningite tuberculeuse ayant reçu de la cyclosérine au lieu du pyrazinamide. Un patient recevant de la rifabutine, de l’isoniazide et du pyrazinamide Au cours des visites et, ce patient avait la deuxième plus faible valeur de la Cmax et de l’ASC de la rifabutine et de la des-rifabutine. Figures et, deuxième à droite, avec des paramètres pharmacodynamiques faibles. Ce patient pesait kg et avait un indice de masse corporelle de

Réponse au traitement anti-VIH

Tous les patients ont répondu à HAART Le nombre moyen de cellules CD initiales était de cellules / mmrange, – cellules / mm, et la charge virale initiale moyenne était logcopies / mL – logcopies / mL Après des semaines de HAART, le nombre moyen de cellules CD était de cellules / mm- cellules / mm, et la charge virale moyenne était logcopies / mL – logcopies / mL L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD était de cellules / mm-cellules / mm, et la baisse moyenne de la charge virale était logcopies / mL – logcopies / mL

Discussion

RR Même la valeur maximale d’AUC de la visite de μg’h / mL était plus proche de la valeur ARR de l’étude TBTC, plutôt que la valeur associée aux bons résultats Ainsi, les doses de départ standard de mg de rifabutine dans ce cas, trois fois par semaine sont potentiellement inadéquat pour les patients séropositifs Avec des doses de lopinavir-ritonavir et de rifabutine mg, l’ASC de la rifabutine de μg’h / mL est restée inférieure à la valeur ARR de l’étude TBTC de Seuls les patients avaient consulté les valeurs de l’ASC de la rifabutine & gt; La dose de rifabutine standard ajustée de rifabutine de mg trois fois par semaine avec le lopinavir-ritonavir est potentiellement inadéquate pour les patients séropositifs. Après une étude sur des patients séropositifs au VIH, Skinner et al ont conclu que de la biodisponibilité faible et imprévisible de la rifabutine, il peut être nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques ou d’envisager d’autres formes posologiques « [, p] Leur recommandation devrait être prise en compte. Nos simulations montrent qu’une dose de rifabutine de mg par Valeurs Cmax et AUC associées au succès clinique et microbiologique dans l’étude TBTC Indépendamment de la dose de milligramme choisie, la posologie journalière doit être considérée, car la plupart des médicaments d’accompagnement isoniazide, pyrazinamide et éthambutol sont éliminés longtemps avant la rifabutine. dosage de tous les médicaments antituberculeux, les concentrations de sous-MIC de la rifabutine sont présentes plusieurs jours par semaine, non accompagnées d’autres médicaments antituberculeux. Un scénario favorise le choix de la pharmacorésistance Un de nos patients a présenté une rechute avec tuberculose ARR, tout comme% de patients TBTC. Etude significative. Il est inacceptable que notre traitement primaire à la rifamycine pour les patients atteints de multithérapie antirétrovirale produise de la rifamycine. tuberculose résistanteL’addition de lopinavir-ritonavir a clairement augmenté les concentrations du métabolite déacétyl-rifabutine. Bien que la Cmax ait augmenté d’une médiane de%, les concentrations de métabolites sont restées faibles. Fait important, la désacétyl-rifabutine était fréquemment moins puissante que la rifabutine La contribution relative de la rifabutine ou du métabolite de la désacétyl-rifabutine ou d’autres métabolites qui ne sont pas mesurés ici aux effets indésirables associés à la rifabutine n’est pas claire chez les patients traités par la désacétyl-rifabutine après l’ajout de lopinavir-ritonavir. [,,] Il est clair que les expos Les doses de mg trois fois par semaine et de lopinavir-ritonavir augmentent davantage, de même que les doses quotidiennes simulées de mg de rifabutine. Bien que l’augmentation des doses de rifabutine semble clairement indiquée pour augmenter l’efficacité et réduire la RRA, ils peuvent augmenter l’incidence d’uvéite antérieure, d’arthralgie, de décoloration cutanée et de cytopénie. Heureusement, on peut surveiller ces effets indésirables, qui sont généralement réversibles. On ne peut pas surveiller les ARR imminentes qui, une fois qu’elles surviennent, ne sont pas réversibles. lors de visites et la cible pour les patients expérimentés par le traitement est & gt; Par conséquent, la dose standard de lopinavir-ritonavir peut être trop faible pour les patients traités par rifabutine. Nous recommandons de mesurer les concentrations plasmatiques de rifabutine et de lopinavir chez les patients recevant cette association médicamenteuse. Le traitement quotidien par la rifabutine doit être étudié de manière prospective. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la réponse au traitement et pour les effets indésirables. Les limites de cette étude incluent la petite taille de l’échantillon Un patient a présenté une rechute avec ARR, mais l’étude n’a pas été conçue comme un essai d’efficacité. Nous n’avons pas mesuré de métabolites de la rifabutine autres que la désacétyl-rifabutine. Le ténofovir est connu pour produire des interactions médicamenteuses inattendues et peut avoir contribué à des changements dans les concentrations de rifabutine et de métabolites Enfin, nos données ne traitent pas l’efficacité potentielle ou l’innocuité de la rifabutine quotidienne simulée En conclusion, ou mg de rifabutine trois fois par semaine plus lopinavir-ritonavir deux fois par jour ont produit de faibles concentrations plasmatiques de rifabutine, similaires à celles associées à ARR dans l’étude TBTC Ajustement de la dose de rifabutine à mg trois fois par semaine plus lopinavir-ritonavir Les simulations suggèrent que des doses aussi élevées que mg par jour peuvent être nécessaires pour atteindre des concentrations de rifabutine libres supérieures à la CMI tout en évitant les longues périodes de sous-MIC en monothérapie. L’efficacité et la tolérance de ces rifabutines alternatives les schémas thérapeutiques doivent être étudiés Entre-temps, nous recommandons comme Skinner et al de surveiller les concentrations de rifabutine chez les patients séropositifs pour le VIH. Les patients peuvent également bénéficier de la mesure des concentrations de lopinavir

Remerciements

Soutien financier Abbott Pharmaceuticals Conflits d’intérêts potentiels ROR est un employé d’Abbott Pharmaceuticals. Il a fourni des recommandations sur le plan d’étude qui ont été très utiles. Il a examiné les résumés et les manuscrits des réunions pour plus de clarté Il n’a pas préparé les données ni changé les manuscrits Tous les autres auteurs: aucun conflit