Traitements pour l’hépatite B

Un nouvel optimisme entoure les traitements de l’hépatite B chronique CHB L’interféron-α, la lamivudine et l’adéfovir dipivoxil sont actuellement approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement du CHB. Tous les traitements possèdent des caractéristiques uniques en ce qui concerne leurs effets secondaires, leur activité et niches de traitement dans le spectre du CHB Les nouveaux agents, qui sont à divers stades de développement clinique, représentent des améliorations potentielles dans les classes existantes et nouvelles de thérapie antivirale, et ils offrent une promesse significative de guérison pour les nombreux patients atteints de maladies chroniques et chroniques. Cependant, il reste de nombreux défis à relever pour comprendre les implications de la pharmacorésistance, le rôle de la polythérapie et comment définir la réponse au traitement chez des sous-groupes de patients atteints d’hépatite B

Le virus de l’hépatite B Le VHB est un hépadnavirus non-cytopathogène qui cause une morbidité et une mortalité significatives dans le monde. Il présente une structure génomique de l’ADN circulaire partiellement ouverte et à double brin. B CHB Bien que les États-Unis aient observé une diminution de & gt;% dans les cas d’hépatite B aiguë au cours de la dernière décennie , les Centers for Disease Control and Prevention Atlanta, GA ont estimé qu’il y avait & gt; million d’Américains avec CHB dans CHB reste l’une des causes les plus communes de la maladie du foie aux États-Unis, conduisant à la cirrhose, l’insuffisance hépatique, et le carcinome hépatocellulaire HCC

En raison de la structure circulaire chevauchante, une mutation dans le gène de la polymérase, sous pression de traitement, pourrait entraîner une modification de la protéine de l’enveloppe et, par conséquent, des épitopes immunodominants comme illustré par la ligne verte Lignes rouges ADN lignes bleues, ARNm; En raison de la structure circulaire chevauchante, une mutation dans le gène de la polymérase, sous pression de traitement, pourrait conduire à un changement de la protéine de l’enveloppe et, par conséquent, à des epitopes immunodominants comme illustré par le boîte verte Lignes rouges, ADN; lignes bleues, ARNm; lignes noires, transcrits protéiques L’hépatite B aiguë est associée à un large spectre de résultats cliniques, de la résolution spontanée à l’insuffisance hépatique terminale et / ou au CHC Les facteurs hôtes et viraux multiples qui influencent les résultats observés comprennent l’âge, le sexe, et l’ethnicité du patient, ainsi que le statut immunitaire du patient et les facteurs externes ou environnementaux, par exemple, la surinfection avec le virus de l’hépatite D ou le VIH, en plus de l’exposition à des toxines telles que l’alcool. ou des mutants qui échappent à la surveillance immunitaire, et la présence de mutations dans le gène precore, c’est-à-dire l’antigène de l’hépatite B e [HBeAg]

Les enfants – en particulier ceux qui sont infectés par transmission verticale – ont une phase immunotolérante prolongée. La phase immuno-active, comme son nom l’indique, est caractérisée par le développement d’un potentiel d’immunodépression. contrôle immunitaire incomplet de la réplication virale Diminution des niveaux d’ADN du VHB plasmatique associés aux poussées de lésion hépatique qui, en général, sont définies par au moins une augmentation du niveau de l’alanine aminotransférase [ALT], de sorte que le niveau ALT est & gt; la limite supérieure de l’intervalle considéré comme normal peut mener à une résolution complète de l’infection, avec séroconversion à la fois pour l’antigène de surface de l’hépatite B HBsAg et HbeAg; un état de porteur inactif avec de faibles taux d’antigène de surface viral circulant et une lésion hépatique minime à absente; HBeAg Bien qu’une poussée hépatique spontanée puisse précéder la clairance du virus, les poussées qui surviennent pendant le traitement peuvent également signaler une résistance aux médicaments avec une réplication virale accrue. Bien que l’insuffisance hépatique puisse être temporairement prise en charge médicalement, une cirrhose non compensée la maladie hépatique en phase terminale et le développement du CHC sont associés à un très mauvais pronostic qui, pour une minorité de patients, ne peut être récupéré que par une transplantation hépatique orthotopique Alternativement, la phase immunoactive peut se résorber spontanément avec séroconversion en HBsAg et HBeAg Enfin, la phase immuno-active de l’hépatite B peut évoluer pour inclure davantage d’échappement immunologique avec le développement d’une mutation dans les épitopes immunodominants, tels que HBeAg conduisant à une clairance « faussement positive » de HBeAg avec ou sans séroconversion HBeAg HBeAg négatif les personnes atteintes de CHB qui ont des charges virales élevées ont souvent un hepa important Les génotypes B, C et D, mais pas le génotype A, sont caractérisés par une mutation précoréenne GA qui bloque la production d’HBeAg. Ainsi, les régions où prédominent ces génotypes l’Europe méridionale et l’Asie signalent une fréquence plus élevée de CHB chez les individus HBeAg négatifs Ce labyrinthe de voies potentielles pour l’évolution naturelle du CHB a des implications pour le clinicien praticien et pour la conception et l’interprétation des essais cliniques. Cette période d’observation permettra au clinicien de mieux déterminer où se situe la condition d’un patient dans le continuum de progression de la maladie et de reconnaître la clairance virale spontanée. qui peut se produire à tout moment Un essai clinique dans lequel des taux de réponse élevés se produisent parmi Le groupe témoin peut signaler à cet égard une population d’hétérogénéité susceptible d’influencer les conclusions tirées de l’essai. Ces considérations mettent en évidence le rôle de la biopsie hépatique avant le début du traitement et la nécessité de repérer les patients les plus nécessiteux. Un bref aperçu du cycle de vie du VHB fournira un cadre pour la comparaison des classes d’agents ainsi qu’une justification pour l’utilisation du schéma thérapeutique. Le virion traverse la membrane cellulaire et, après le démontage, la synthèse de l’ADN viral plus-brin est complétée par ligature de la figure du brin d’ADN ouvert, qui conduit à la formation d’ADNccc d’ADN circulaire fermé de manière covalente. Cette matrice pour la production virale sert de réservoir pour la récidive d’infection préalablement traitée ou traitée Transcriptions d’ARN produites à partir de ce modèle figure sont transportés dans le cytoplasme, où t La traduction des protéines virales figure et l’assemblage de la capside virale se produit. L’assemblage capsidique implique la transcription inverse de l’ARN viral à l’ADN viral et est la cible d’une intervention thérapeutique avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse à ce jour Migration subséquente de la capside et Les protéines virales restantes dans l’appareil de Golgi et le réticulum endoplasmique conduisent à l’assemblage final du virion et à la sécrétion des particules virales matures. Cette voie sécrétoire caractérise la nature non cytopathique de l’infection par le VHB . membrane nucléaire pour amplifier le pool cccDNA Ce pool va persister avec une demi-vie variable, et il est probablement transféré aux hépatocytes filles après la mitose Ainsi, la durée de vie des hépatocytes et la cinétique virale vont influencer les considérations concernant la durée du traitement. Le but du traitement peut comprendre l’élimination de l’ADN viral plasmatique Le réservoir de cccDNA présent dans les noyaux, ainsi que la séroconversion en HBsAg et / ou HBeAg

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Cycle de réplication du virus de l’hépatite B: étape, entrée virale; l’étape, le désassemblage, l’achèvement du brin ADN plus, et la migration de la membrane transnucléaire où l’ADNcc d’ADN circulaire fermé par covalence est formé; étape, transcription de l’ARNm à partir de cccDNA; l’étape, la traduction des protéines virales et l’assemblage de la capside dans le cytoplasme; l’étape, la capside virale et l’ARN pré-génomique réapprovisionnent le pool de cccDNA; étape, assemblage de particules virales dans l’appareil de Golgi et le réticulum endoplasmique; et étape, libération non virytopathique de virionsFigure View largeTélécharger la diapositive Cycle de réplication du virus de l’hépatite B: étape, entrée virale; l’étape, le désassemblage, l’achèvement du brin ADN plus, et la migration de la membrane transnucléaire où l’ADNcc d’ADN circulaire fermé par covalence est formé; étape, transcription de l’ARNm à partir de cccDNA; l’étape, la traduction des protéines virales et l’assemblage de la capside dans le cytoplasme; l’étape, la capside virale et l’ARN pré-génomique réapprovisionnent le pool de cccDNA; étape, assemblage de particules virales dans l’appareil de Golgi et le réticulum endoplasmique; et étape, libération non virytopathique des virions

Thérapies actuellement disponibles

Un total de% du sous-groupe de patients HBeAg négatifs a développé une résistance à la lamivudine après avoir reçu un traitement pendant l’année, et une résistance a été observée chez% des patients après des années de traitement La lamivudine est bien tolérée. Le seul effet indésirable majeur, qui n’est pas une toxicité médicamenteuse en soi, apparaît au moment de l’arrêt de la lamivudine et entraîne une augmentation du taux d’ADN du VHB et de la fréquence des effets indésirables associés. développement d’une poussée hépatique Ce syndrome a été mieux décrit chez les individus avec co-infection VIH-VHB , mais il peut également survenir chez les patients monoinfectés De même, avec le développement de la résistance et de la virémie, ce phénomène peut également se produire En résumé, en raison de son site d’action dans le cycle de vie du VHB, la lamivudine n’affecte pas l’ADNcc et, par conséquent, elle permet au VHB de persister de façon intracellulaire jusqu’à ce que la cellule hôte meure. L ‘administration prolongée de lamivudine semble améliorer les taux de séroconversion et retarder la progression de la maladie jusqu’à ce que la résistance se développeAdefovir dipivoxil Adefovir dipivoxil est le promédicament de l’ adéfovir, Un adénosine acyclique phosphonated analogue nucléotidique, adéfovir dipivoxil subit des étapes de phosphorylation pour concurrencer désoxyadénosine triphosphate pour inhiber l’ADN polymérase virale et la transcriptase inverse du VHB, entraînant la fin de la chaîne de la synthèse de l’ADN figure CE pour HBV est – mol / L Il peut également avoir immunomodulateur effets en augmentant l’activité des cellules tueuses naturelles et l’induction de l’IFN de type I Deux grands essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo de l’adéfovir dipivoxil ont été rapportés, conduisant à l’approbation du médicament par la Food and Drug Administration. un essai impliquant des sujets HBeAg-positifs avec CHB, une comparaison des sujets ayant reçu l’adéfovir dipivoxil, mg / jour pendant des semaines, avec des sujets ayant reçu un placebo a révélé une séroconversion HBeAg en% et en% des sujets, une amélioration histologique en% et% des sujets et des niveaux indétectables d’ADN VHB en% et% [Dans un essai de conception similaire impliquant des patients HBeAg-négatifs avec CHB, amélioration histologique a été noté dans% des sujets qui ont reçu l’adéfovir dipivoxil contre% des sujets qui ont reçu le placebo, et des taux indétectables d’ADN du VHB ont été notés en% des sujets traités par l’adéfovir dipivoxil versus% des sujets ayant reçu le placebo Dans les deux essais, les taux de réponse à long terme chez les sujets ne recevant pas de traitement n’ont pas été rapportés; Cependant, des mutations conduisant à une résistance clinique n’ont pas été détectées pendant des années de traitement par l’adéfovir dipivoxil , bien que des rapports récents aient identifié des mutations associées à la virivicilline. rebond après un traitement prolongé À mesure que le nombre et les types de thérapies HBV augmentent, l’adéfovir dipivoxil peut être utile dans plusieurs domaines. Son utilisation pour le traitement du CHB résistant à la lamivudine a été prometteuse dans les essais cliniques impliquant des sujets présentant une cirrhose décompensée. transplantation hépatique, l’adéfovir dipivoxil a été bien toléré, a abaissé significativement les taux d’ADN du VHB, amélioré les résultats des tests de la fonction hépatique et amélioré les scores Child-Pugh Enfin, le sous-type HBV semble intrinsèquement moins réactif et plus susceptible de développer une résistance à la lamivudine D’autre part, l’adéfovir dipiv l’oxil semble être actif pour tous les génotypes du VHB L’adéfovir dipivoxil, lorsqu’il est administré à la dose quotidienne de -mg utilisée pour le traitement de l’infection par le VHB, semble relativement sûr Dans les essais de grande envergure, les effets indésirables associés à l’adéfovir dipivoxil notés en association avec l’administration de placebo, sauf pour le développement de maux de tête, asthénie, diarrhée et douleur abdominale. Les événements nécessitant l’arrêt du traitement comprenaient une augmentation des taux d’ALT ou d’aspartate aminotransférase, une perte de poids et une éruption cutanée. les doses plus élevées d’adéfovir dipivoxil utilisées pour le traitement de l’infection par le VIH peuvent toujours être observées chez les sujets recevant l’adéfovir dipivoxil plutôt que chez les sujets ayant reçu le placebo dans des essais cliniques pivots Retiré, adéfovir dipivoxil, comme la lamivudine , peut également entraîner le développement d’une poussée hépatique En résumé, bien que l’adéfovir dipivoxil ne l’oreille est plus puissante que la lamivudine, ses avantages comprennent le traitement de l’infection par le mutant YMDD, le VHB résistant à la lamivudine et les génotypes du VHB moins sensibles à la lamivudine, ainsi qu’un taux de résistance plus faible associé à une thérapie à long terme.

Nouveaux agents en développement

Un grand nombre d’agents qui font l’objet d’essais cliniques précliniques et précoces promettent d’améliorer l’efficacité des options thérapeutiques pour le CHB tableau Lorsqu’ils sont administrés à des sujets naïfs de traitement pendant les essais cliniques de phase, l’entécavir et la telbivudine sont très puissants et efficaces. -tolerated agents, ont entraîné des diminutions de – log copies / mL dans le niveau d’ADN du VHB plasmatique après des semaines de traitement Des essais de phase de ces et d’autres agents prometteurs sont en cours

Tableau View largeTélécharger slideTherapies pour virus de l’hépatite B infection à VHBTable View largeTélécharger slideTherapies pour virus de l’hépatite B infection à VHBLes thérapies immunomodulatrices potentielles pour le traitement des CHB en cours de développement comprennent la vaccination thérapeutique Les études de phase impliquant une vaccination orale récente avec des protéines HBV ont démontré une réduction du charge et une augmentation des réponses immunitaires à médiation cellulaire à épitopes HBV dans un sous-ensemble de sujets Ces et d’autres enquêtes précoces de thérapies immunomodulatrices fournissent des preuves de nouvelles stratégies pour le contrôle de CHB

Défis face aux futurs efforts de traitement

Bien que les traitements antiviraux plus puissants et plus spécifiques promettent d’améliorer la fréquence et la durabilité des réponses au traitement chez un plus large éventail de patients atteints de CHB, de nombreux défis demeurent [,,] L’émergence de la résistance et la gestion de la résistance ont des ceux discutés pour chacun des agents décrits dans le présent article Une considération importante vient de la réalisation que l’enveloppe et le gène de la polymérase correspondent aux régions chevauchantes dans la figure du génome du VHB En raison de cette structure, des mutations dans le gène de la polymérase peuvent En cas d’implication d’épitopes immunodominants, de telles mutations du gène de la polymérase ont été documentées conduisant à une fuite immunologique de la vaccination et à des échecs thérapeutiques Du point de vue pratique de la résistance et de la toxicité des différentes thérapies, de traitement pour les non-répondeurs, c’est-à-dire les sujets n’ayant pas de séroconversion à HB L’eG devient problématique Bien que la lamivudine et l’adéfovir dipivoxil aient démontré une capacité à normaliser le taux d’ALT et à supprimer la réplication virale, ces médicaments montrent un taux d’élimination virale sous-optimal, mesuré par séroconversion à l’antigène HBeAg. En outre, chez les patients AgHBe-négatifs, il n’y a pas de marqueur biochimique de la clairance virale, ce qui rend encore plus difficile la détermination de la durée du traitement. les patients recevant actuellement un traitement, il semble raisonnable de poursuivre la thérapie indéfiniment, jusqu’à ce que la résistance se développe, jusqu’à ce que la charge d’ADN du VHB soit rétablie à son niveau initial ou jusqu’à l’élimination du virus chez les patients recevant lamivudine et adéfovir dipivoxil Nucleoside reverse-transcriptase les inhibiteurs semblent moins toxiques et plus faciles à administrer Bien que la plupart des données concernant le traitement à long terme par l’IFN proviennent d’essais précoces dans lesquels l’IFN-α conventionnel a été utilisé, l’utilisation de l’IFN-α est plus pratique quand il est utilisé dans sa formulation pégylée comme traitement de sauvetage

Figure Vue largeDownload slideRéponses aux traitements pour les traitements approuvés contre l’hépatite B VHB A, Résultats des essais sur l’hépatite B antigène HBeAg positif pour l’hépatite chronique B CHB [,,,] B, Résultats d’essais impliquant des HBeAg négatifs avec CHB [,,,,] *, Les données nécessaires ne sont pas disponibles; barre légèrement ombrée, séroconversion HBeAg; barre rayée horizontalement, perte d’ADN du VHB; A, Résultats des essais portant sur l’antigène de l’hépatite B e HBeAg-positifs avec l’hépatite chronique B CHB [,,,] B, Résultats des essais impliquant l’AgHBe -negative individus avec CHB [,,,,] *, les données nécessaires ne sont pas disponibles; barre légèrement ombrée, séroconversion HBeAg; barre rayée horizontalement, perte d’ADN du VHB; barre sombre, amélioration histologique Comme cela a été observé pour le traitement de l’infection par Mycobacterium tuberculosis ou le VIH, le traitement combiné est susceptible de jouer un rôle important dans le traitement du CHB en réduisant l’émergence de la résistance. approche , bien que plusieurs essais soient actuellement en cours La combinaison de lamivudine et d’IFN a été étudiée dans un certain nombre d’essais cliniques, aucune des études ne démontrant une réponse claire et prolongée à une polythérapie supérieure à la réponse à la monothérapie [ -] Comme prévu, pour les sujets pour lesquels le traitement par lamivudine a échoué, le traitement par adéfovir dipivoxil associé à la lamivudine n’a pas démontré de bénéfice en association par rapport au traitement par adéfovir dipivoxil seul Les essais cliniques en cours exploiteront la stratégie de ciblage multiple. étapes dans le cycle de vie de l’infection virale, pour améliorer la durabilité des réponses et pour réduire l’émergence de la résistance Les recommandations actuelles concernant le traitement se concentrent sur la présence ou l’absence de niveaux d’ADN HBeAg et HBV et de transaminases L’initiation du traitement est justifiée pour les individus ayant des taux plasmatiques d’ADN du VHB de & gt; Plusieurs copies de consensus traitent des recommandations actuelles concernant l’instauration et la durée du traitement, des marqueurs de substitution pour surveiller la progression de la maladie et d’autres controverses importantes sur la prise en charge de la maladie. [,,,] A mesure que des modalités de traitement plus efficaces et mieux tolérées pour le contrôle du CHB deviennent disponibles, nous pouvons nous attendre à ce que ces algorithmes de gestion évoluent avec une amélioration associée des taux de réponse au traitement.

Remerciements

Conflit d’intérêts potentiel DMA a reçu un financement de recherche de Roche Pharmaceuticals; RBP a été consultant et investigateur pour IDENIX et Bristol-Myers Squibb et consultant pour Roche Pharmaceuticals Tous les autres auteurs: No conflict