Une voie phototoxique liée au voriconazole à plusieurs étapes peut conduire à un carcinome cutané: résultats d’une étude nationale française

Contexte Le traitement par le voriconazole à long terme est suspecté d’induire un carcinome épidermoïde cutané, comme le suggèrent les études de cas dans le monde et les études rétrospectives. Méthodes Pour mieux caractériser l’histoire naturelle de ces tumeurs potentiellement associées au voriconazole, un appel à la notification des cancers de la peau. Les lésions observées entre et chez les patients traités par le voriconazole ont été lancées en France Un comité multidisciplinaire a évalué l’implication du voriconazole dans chaque cas. Résultats: Dix-neuf CSC ont été rapportés Le comité a déterminé la probabilité d’atteinte élevée du voriconazole chez les patients la probabilité élevée / intermédiaire de l’implication du voriconazole, le délai moyen entre l’initiation du voriconazole et le diagnostic de CSC était de ± mois mois, et était plus courte chez les receveurs de greffe vs mois, P & lt; La durée moyenne cumulative du traitement par le voriconazole au moment du diagnostic était de plusieurs mois. Un processus en plusieurs étapes a été noté chez les patients: phototoxicité aiguë pendant la première année du traitement par le voriconazole, mois [mois, mois], kératose actinique. zone cutanée exposée au soleil au cours de la deuxième / troisième année signifie mois, [mois, mois], suivie par SCC pendant la troisième année ou plus tard Cinq cas de AK sans SCC et des cas d’autres lésions cutanées ont également été rapportés Nos résultats suggèrent que long La prescription à long terme de voriconazole peut être associée à un processus phototoxique à plusieurs étapes impliquant des lésions cutanées aiguës, suivie d’une AK puis d’une SCC. L’arrêt du voriconazole doit être fortement envisagé chez les patients présentant une phototoxicité chronique.

voriconazole, phototoxicité, peau, carcinomeVoriconazole est un agent antifongique triazole qui a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration et de l’Agence européenne des médicaments. Il a été recommandé comme traitement de première intention de l’aspergillose invasive aux États-Unis et en Europe. est également largement utilisé pour la prophylaxie secondaire anti-Aspergillus Il est également actuellement utilisé pour le traitement de la candidémie chez les patients non neutropéniques, les infections sévères envahissantes des espèces Candida résistantes au fluconazole, et les espèces Scedosporium et les espèces Fusarium peut limiter l’utilisation du voriconazole L’hépatotoxicité et les troubles visuels réversibles ont fait l’objet d’une attention particulière, mais les prescripteurs étaient moins conscients des effets phototoxiques. Des cas cliniques isolés et de petites séries avec érythème aigu ou subaigu, vésicules, pseudoporphyrie et chéilite ont été signalés; ces lésions souvent guéries quand voriconazole a été arrêté En outre, il y a eu des rapports de patients qui ont présenté un carcinome à cellules squameuses peau SCC en recevant un traitement par voriconazole à long terme Entre et, des études rétrospectives identifiées voriconazole comme un facteur de risque indépendant SCC chez les receveurs de greffe pulmonaire , et un modèle de simulation extrapolés que, dans cette population,% des patients recevant continuellement voriconazole développerait CSC après des années, comparativement à% chez les patients non voriconazole Le résumé européen des caractéristiques du produit a récemment été modifié pour mentionner ce risque Cependant, il n’existe aucun consensus concernant le lien entre la prescription de voriconazole et l’apparition de la CSC, et aucune directive n’a été émise. Nous avons mené une étude rétrospective pour évaluer l’histoire naturelle et la fréquence du SCC associé au voriconazole en France.

PATIENTS ET MÉTHODES

Un appel à notifications de réactions cutanées associées au voriconazole a été envoyé par e-mail deux fois de février à mars aux membres des sociétés scientifiques françaises dans les domaines suivants: maladies infectieuses, dermatologie, transplantation, hématologie, greffe de moelle osseuse et thérapie cellulaire, pharmacologie Un appel similaire a été fait lors du Congrès Français des Maladies Infectieuses en juin et lors de diverses réunions françaises de dermatologie et de photobiologie entre décembre et janvier. manifestation aiguë ou chronique non-maligne de la peau et / ou de la lèvre si les patients recevaient du voriconazole et tous les cancers de la peau qui se manifestaient chez des patients qui recevaient ou recevaient antérieurement du voriconazole. par faxConsidering que le diagnostic de cancer de la peau dans nos cas repose sur des critères pathologiques précis, nous n’avons pas demandé à chaque médecin traitant de fournir du matériel histologique pour réévaluer le diagnostic posé par le pathologiste local expérimenté. cliniciens déclarants, y compris des informations sur les copréscriptions de médicaments phototoxiques, par exemple fluoroquinolones, cyclines, amiodarone, phénothiazine, rétinoïdes, anti-inflammatoires non stéroïdiens et d’azathioprine, antécédents de maladie cutanée, et phototype Fitzpatrick Chaque cas a été examiné par un comité multidisciplinaire comprenant des médecins des dermatologues des sociétés médicales concernées, médecin transplanteur de rein, médecin de transplantation de moelle osseuse, immunologiste pédiatrique, médecin du réseau de pharmacovigilance, les médecins des maladies infectieuses pour évaluer la probabilité de l’implication voriconazoleCriteria pour les cancers de la peau, kératose actinique AK, et d’autres Les manifestations cutanées sont détaillées ci-dessous: Cancers cutanés Les critères pour les cancers cutanés reposaient sur le processus phototoxique susceptible d’être impliqué et ii dans le cadre des rapports précédemment publiés de patients développant un SCC après une utilisation à long terme du voriconazole. selon les critères suivants: apparition dans la même zone d’événements phototoxiques aigus ou subaiguës, puis AK, puis cancer de la peau; apparition de multiples lésions malignes dans un court laps de temps; phototoxicité aiguë seule ou AK notée avant le début du cancer de la peau; «Élevé» si au moins l’un des critères a et b a été noté, «intermédiaire» si seul le critère c a été noté, et sinon «faible» kératose actinique La probabilité d’atteinte du voriconazole a été classée selon les critères suivants: apparition de événements phototoxiques subaiguës pendant le traitement par le voriconazole dans la même région avant le début de la maladie d’Aujeszky; Diminution et / ou guérison arrêt de l’iconazole; âge de & lt; âge est un facteur de risque d’AK dans la population générale et AK est rare avant l’âge La probabilité était classée « élevée » si les critères a et / ou b étaient notés, « intermédiaire » si seul le critère c était noté Autres manifestations cutanées La probabilité d’atteinte du voriconazole a été classée selon les critères suivants: Critères positifs: Mécanisme phototoxique évident, p. ex. lésions survenues après l’exposition au soleil et / ou limitée à la zone photoexposée; Guérison après l’arrêt du voriconazole ; Pas de prescription d’autres médicaments phototoxiques avec un calendrier cohérent Critère négatifAucun manque de cicatrisation après l’arrêt du voriconazoleLa probabilité a été jugée «élevée» si des critères positifs ont été notés, ou des critères positifs sans critère négatif; « Intermédiaire » si un critère positif a été noté, ou des critères positifs avec le critère négatif; Le test du log-rank a été utilisé pour comparer le délai entre l’initiation du voriconazole et le diagnostic de SCC dans différents groupes. Le test de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les variables continues non paramétriques.

RÉSULTATS

Soixante et un cas de manifestations cutanées associées au voriconazole ont été directement rapportés au comité d’étude par des cliniciens d’institutions médicales en France entre mars et novembre. Des cas signalés se sont produits entre et aucun centre signalé. cas

SCC et AK

Dix-neuf cas de cancer de la peau ont été signalés; tous étaient SCC, sans mélanome ou autre carcinome Six de ces cas avaient déjà été partiellement publiés [,,] La probabilité d’implication du voriconazole était considérée élevée dans les cas, intermédiaire dans les cas, et faible dans les cas de SCC vulvaire après des mois de voriconazole sans lésion cutanée et patient âgé avec seulement AK et SCC après l’année de voriconazole Les patients les femmes et les hommes avec une probabilité intermédiaire et élevée d’implication du voriconazole étaient âgés de ± ans gamme, -; Figure A lorsque le voriconazole a été initié Treize étaient des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques immunodéprimés, des receveurs de transplantation pulmonaire, et des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, immunodéficience variable commune, SIDA, lymphopénie T CD idiopathique, granulomatose traitée avec polyangéite [granulomatose ex-Wegener], et sarcoïdose traitée Les patients restants se sont présentés avec diverses maladies pulmonaires emphysème, bronchopneumopathie chronique obstructive, bronchiectasie, et chirurgie passée pour un cancer du poumon Phototype Fitzpatrick a été rapporté pour les patients: cas de phototype I, cas de phototype II, cas de phototype III, et cas de phototype IV Seuls les patients avaient reçu de l’azathioprine pour une granulomatose avec polyangéite Aucun des patients n’a reçu d’autres médicaments phototoxiques à long terme

Vue de la figure grandDistribution de diapositive de distribution chez les patients atteints de carcinome épidermoïde SCC; A ou avec phototoxicité sans SCC ou kératose actinique B chez les patients présentant une probabilité élevée et intermédiaire d’implication du voriconazoleFigure View largeTélécharger slideAge distribution chez les patients atteints de carcinome épidermoïde SCC; A ou avec phototoxicité sans SCC ou kératose actinique B chez les patients présentant une probabilité élevée et intermédiaire d’implication du voriconazole Parmi ces patients, le premier SCC a été diagnostiqué en moyenne ± mois après l’initiation du voriconazole, mois; médiane, mois Le temps médian entre l’initiation du voriconazole et le diagnostic de CSC était plus court chez les receveurs de greffe que chez les autres patients vs mois, P & lt; ; Figure Il n’y avait pas de corrélation statistique entre l’âge du patient et l’apparition de la SCC Le voriconazole était intermittent chez les patients entre son initiation et le diagnostic de CSC; chez les patients, la durée moyenne cumulative du traitement par voriconazole avant le diagnostic de CC était de ± mois mois; médiane, mois Il est à noter que le temps médian entre l’initiation du voriconazole et le diagnostic de CC était plus long chez les patients ayant un cours intermittent de voriconazole mois vs mois, P =

Figure Vue largeDownload slideTime entre l’initiation de voriconazole et le diagnostic de carcinome épidermoïde chez les receveurs de greffe ligne en gras et les patients nontransplantés ligne mince avec une probabilité élevée et intermédiaire de la participation voriconazole P & lt; Abréviation: SCC, carcinome épidermoïdeFigure View largeTélécharger slideTime entre l’initiation de voriconazole et le diagnostic de carcinome épidermoïde chez les receveurs de greffe ligne grasse et les patients nontransplantés ligne mince avec une probabilité élevée et intermédiaire d’implication du voriconazole P & lt; Abréviation: SCC, carcinome épidermoïde Une succession de lésions cutanées a été rapportée chez des patients. Un érythème aigu et chronique des zones exposées au soleil a été initialement observé, habituellement au cours de la première année d’administration du voriconazole, mois [mois, mois] chez des patients date précise d’apparition Les kératoses actiniques ont ensuite été observées sur les mêmes zones cutanées, habituellement au cours de la deuxième ou troisième année d’administration du voriconazole, mois [mois, mois] chez les patients avec une date d’apparition précise. Lésions AK, au cours de comme mentionné la troisième année d’administration de voriconazole ou laterIn de patients, & gt; SCC a été diagnostiqué simultanément ou pendant les mois suivant le premier diagnostic de CSC Deux patients recevant une transplantation pulmonaire et un patient présentant une immunodéficience variable commune avec et des lésions SCC, respectivementIl est également remarquable que SCCs du cuir chevelu ont été signalés chez les patients; il n’était pas possible de déterminer si ces patients avaient une alopécie. Le cuir chevelu n’est pas une localisation fréquente du carcinome cutané in situ et peut donc être une caractéristique importante du SCC associé au voriconazole. Le nombre de patients ayant démontré un processus en plusieurs étapes. et / ou l’implication du cuir chevelu sont représentés sur la figure

Figure Vue large Diapositive Diagramme de Venn montrant les caractéristiques du carcinome épidermoïde des cas de CEC avec une forte probabilité d’implication du voriconazole Le nombre de patients concernés par les principales caractéristiques du processus multi-étapes, la multiplicité des lésions SCC, l’implication du cuir chevelu est montré à chaque intersection. carcinome épidermoïdeFigure Voir grandDownload slide Diagramme de Venn montrant les caractéristiques des carcinomes épidermoïdes SCC avec une forte probabilité d’implication du voriconazole Le nombre de patients concernés par le processus multi-étapes, la multiplicité des lésions SCC, l’implication du cuir chevelu est indiqué à chaque intersection. SCC, carcinome épidermoïde Tous les patients ont subi une chirurgie pour leurs CSC Neuf patients requis & gt; intervention chirurgicale en raison d’une rechute locale de la SCC ou d’un diagnostic de nouvelles lésions SCC Un receveur de greffe de poumon a présenté une SCC à scalp récurrent et multiple avec des métastases ganglionnaires cervicales non résécables et une chimiothérapie nécessaire; Il est mort de neutropénie fébrile Cinq autres patients ont développé plusieurs AK de zones exposées au soleil sans CSC pendant la période d’étude Patients atteints de fibrose kystique, patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine, patients atteints de leucémie aiguë, receveur de greffe de cellules souches hématopoïétiques , et mois, respectivement, après le début du traitement par le voriconazole; Dans les cas, une atteinte de voriconazole était considérée comme élevée dans les cas, intermédiaire dans, et faible Dans les cas, une phototoxicité aiguë a été notée avant le déclenchement de l’AK De plus, une inversion de l’AK a été notée après l’arrêt du voriconazole; cette inversion de AK a également été notée dans les cas de patients avec SCC

Autres lésions cutanées

Des manifestations cutanées non malignes sans association avec SCC avec des données pertinentes disponibles ont été rapportées chez d’autres patients. La probabilité d’atteinte du voriconazole a été jugée faible dans les cas, intermédiaire dans les cas, élevée dans les cas et indéterminée dans les autres cas.L’âge au moment du traitement initial par voriconazole de les patients, hommes et femmes, ayant une atteinte intermédiaire et élevée du voriconazole, ont varié entre et années, ±; P = pour la différence avec les patients SCC; Figure B Douze patients étaient & lt; Trois ans étaient des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, du poumon, du foie, avaient une maladie granulomateuse chronique, avaient des tumeurs malignes hématologiques, avaient un syndrome d’hyperimmunoglobuline E déficient en STAT et avaient le syndrome d’Evans; d’autres étaient atteints de fibrose kystique et d’autres maladies pulmonaires chroniques. Ces patients ont présenté des événements phototoxiques aigus ou subaiguës: érythème et cloques n =, érythème et chéilite n =, érythème et lentigos n =, érythème seul n =, chéilite seule n =, et pseudoporphyrie n = Le temps moyen entre l’initiation du voriconazole et le premier phénomène cutané était de plusieurs mois [range, – days] lorsque documenté n = Une exposition au soleil précisément chronométrée était associée à l’apparition des lésions, par exemple, immédiatement après un match de football dans le Voriconazole. de cas, avec une amélioration rapide des lésions cutanées dans les cas incluant le cas du posaconazole [n =] ou de l’itraconazole [n =] Dans d’autres cas, l’amélioration cutanée était plus lente n = non documentée n = Dans le cas du voriconazole a été maintenu avec photoprotection

DISCUSSION

d / troisième année et CSC en troisième / quatrième année Étant donné l’absence d’autres médicaments phototoxiques concomitants avec un calendrier constant, cela suggère fortement que la phototoxicité du voriconazole est responsable d’un effet cancérogène. À notre connaissance, un tel processus pathogène induit par un médicament n’a jamais été décrit chez l’homme. Il est probable que chez les patients présentant une AK sans CEC, ce processus était également en cours, mais les patients ont été rapportés à un stade précoce. Le fait qu’une inversion de la plupart des AK a été observée chez les patients après l’arrêt du voriconazole que le voriconazole est responsable des différentes étapes de ce processus, des événements phototoxiques aigus aux SCCO autres mécanismes synergiques peuvent évidemment favoriser l’apparition de SCC, comme l’immunosuppression, qui explique probablement la plus courte période entre l’initiation de voriconazole et le diagnostic de SCC dans l’organe solide et allogéniques receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques Cependant, cance induite par le voriconazole En effet, chez ces patients, les cancers de la peau incluant le SCC mais aussi le carcinome basocellulaire affectent rarement le cuir chevelu sans alopécie , apparaissent habituellement plus tard après la transplantation , et sont habituellement précédés de verrues et non seulement AK avec une nette influence du type, du nombre et de la durée des immunosuppresseurs De plus, nos résultats soulignent clairement que les patients immunocompétents sont également à risque de SCC associé au voriconazole, indiquant que l’immunosuppression n’est pas nécessaire pour que ce processus cancérogène en plusieurs étapes se produise. Il convient de noter que les patients atteints de SCC ont reçu à long terme le traitement par le voriconazole durée médiane cumulative, mois Ces schémas sont généralement utilisés pour la prophylaxie secondaire chez les patients immunodéprimés persistants infectés par une moisissure sensible au voriconazole; cependant, aucune directive précise n’a abordé cette situation complexe. Plusieurs médicaments phototoxiques ont été associés à l’apparition du SCC. La conjonction de lumière -méthoxypsoralène et ultraviolet UV-A est associée à un risque de CSC corrélé au nombre de cycles L’hydrochlorothiazide a également été associé avec un plus grand risque de SCC et AK , mais l’effet de tels médicaments était détectable seulement dans de grandes séries Les fluoroquinolones sont des agents photogénotoxiques connus, induisant des dommages d’ADN tels que les dimères cyclobutane thymine Dans un modèle animal de longue durée orale l’absorption de lomefloxacin en association avec l’irradiation UV, tous les animaux ont développé SCC entre et semaines Ces SCCs fluoroquinolone-associés n’ont pas été rapportés chez les humains, peut-être en raison de la prescription de court terme habituellement photocarcinogenesis peut également être favorisée par d’autres La cyclosporine A et l’azathioprine réduisent la réparation de l’ADN des lésions induites par les rayons UV D’autres études devraient être réalisées L’étude souligne également la nécessité de définir des critères d’implication pour la cancérogénicité cutanée. En plus des études exposées / non exposées et des études cas-témoins, qui nécessitent des échantillons de population importants, la notification de cas hautement évocateurs de la malignité induite par les médicaments. Pour le voriconazole, la grande variété d’événements phototoxiques érythème, boursouflure, chéilite, lentigo, photovieillissement et le processus en plusieurs étapes pour AK et SCC ont aidé à élaborer les critères de phototoxicité. Cette étude rétrospective présentait plusieurs limites. Elle n’était certainement pas exhaustive, car elle reposait sur des rapports de cas survenus au cours de la dernière décennie au niveau national. Il est en effet douteux que seuls les patients de la population traitée par le voriconazole aient été diagnostiqués. plus fortement associé à d’autres caractéristiques inhabituelles comme une phototoxicité importante peut avoir été signalée préférentiellement Ces cas aident à définir le processus multi-étapes décrit; Cependant, ils ne sont pas représentatifs de tous les CSC associés au voriconazole, et ils ne permettent pas de conclure que tous les CSC chez les patients traités par le voriconazole sont directement induits par le voriconazole en tant que tel. les receveurs, en supposant que les CSC étaient uniquement liés à l’immunosuppression iatrogène dans cette population Une étude prospective pourrait apporter des données plus robustes; Cependant, il est probable que la prescription à long terme de voriconazole chez les patients présentant une phototoxicité à long terme, comme dans les cas rapportés ici, soit beaucoup moins fréquente maintenant que d’autres options thérapeutiques sont disponibles et que les préoccupations concernant la photocancérogénicité du voriconazole prescription à long terme chez ces patients Les données provenant d’études prospectives futures peuvent donc apporter des résultats intéressants sur le risque à long terme de SCC associé au voriconazole, mais probablement pas sur le processus en plusieurs étapes clairement observé ici

CONCLUSIONS

Les résultats de notre étude suggèrent que le voriconazole pourrait être responsable d’un processus en plusieurs étapes commençant par une phototoxicité aiguë et chronique, suivi d’AK, et finalement de SCC de la peau, surtout si le traitement par voriconazole est maintenu. Le remplacement du voriconazole par un autre triazole doit être discuté en cas de phototoxicité aiguë. Le voriconazole doit être arrêté chez les patients présentant une phototoxicité chronique, et un suivi dermatologique à long terme des lésions cutanées est nécessaire même après le retrait du voriconazole.

Remarques

Remerciements Nous remercions les médecins suivants qui, outre les auteurs, ont rapporté les cas décrits: Dr Henri Adamski, Hôpital Universitaire de Rennes; Dr François Aubin, Hôpital Universitaire de Besançon; Dr Michèle Berlioz-Baudoin, Hôpital universitaire de Nice; Dr Marie Beylot-Barry, Hôpital universitaire de Bordeaux; Dr Raphaëlle Binois, Hôpital Universitaire de Dijon; Dr Damien Bodet, Hôpital Universitaire de Caen; Dr Emmanuelle Bourrat, Hôpital R Debré, APHP, Paris; Dr Magali Bourrel, Hôpital de Chambéry; Dr Hélène Coignard-Biehler, Hôpital Necker-Enfants-malades, APHP, Paris; Dr Dominique Courouge-Dorcier, Aurillac; Dr Béatrice Crickx, Hôpital Bichat, APHP, Paris; Dr Jean-François Cuny, Hôpital universitaire de Nancy; Dr Anne Dirou, Centre de Roscoff Perharidy; Dr Isabelle Durieu, Hôpital Universitaire de Lyon; Dr Pierre Frange, Hôpital Necker-Enfants-malades, APHP, Paris; Dr Caroline Gaudy, Hôpital Universitaire de Marseille; Dr Stéphane Girault, Hôpital Universitaire de Limoges; Dr Philippe Granier, Hôpital de Bourg en Bresse; Dr Raoul Herbrecht, Hôpital universitaire de Strasbourg; Dr Dominique Hubert, Hôpital Cochin, APHP, Paris; Dr Randa Khallouf, Hôpital universitaire de Tours; Dr Jean Le Bihan, Centre de Roscoff Perharidy; Dr Du Lê-Thi-Huong, Hôpital Pitié-Salpétrière, APHP, Paris; Dr Catherine Lechiche, Hôpital Universitaire de Nîmes; Dr Delphine Legoupil, Hôpital universitaire de Brest; Dr Faezeh Legrand, Hôpital universitaire de Besançon; Dr Yves Le Ru, Brest; Dr Arnaud Lesueur, Centre médical de Bligny, Bris-sous-forges; Dr Cristele Nicolas, Commercy; Dr Saskia Oro, Hôpital Henri Mondor, APHP, Créteil; Dr Emeline Pape, Hôpital Universitaire de Lille; Dr Antoine Petit, Hôpital St Louis, APHP, Paris; Dr Arnaud Petit, Hôpital Trousseau, APHP, Paris; Dr Valérie Rabier, Hôpital universitaire d’Angers; Dr Sophie Ramel, Centre de Roscoff Perharidy; Dr Michel Roussey, Hôpital Universitaire de Rennes; Dr Anne Sardet, hôpital de Lens; Dr Nicolas Sirvent, Hôpital Universitaire de Montpellier; Dr François Skowron, Hôpital de Valence; Dr Jean-Louis Stephan, Hôpital universitaire de Saint-Etienne; Dr Marie-Dominique Tabone, Hôpital Trousseau, APHP, Paris; Dr Cécile Verité, Hôpital Universitaire de Bordeaux; Dr Laurence Verneuil, CHU de CaenNous remercions également les sociétés scientifiques françaises précitées pour leur collaboration active et la diffusion de l’appel à notification, ainsi que les différents centres régionaux de pharmacovigilance français pour l’enregistrement des cas dans la base de données française de pharmacovigilance après notification. et MT L a reçu une subvention de recherche de Pfizer pour des études précliniques en AT est consultant et a reçu des honoraires et des subventions de recherche de Pfizer OL a reçu des honoraires de Pfizer Tous les autres auteurs rapportent aucun conflit potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation du potentiel Conflits d’intérêts Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués